אינסולין - גנרל מטבולי ראשי בבריאות האדם

Nature's ultimate goal - the perpetuation of life

אלברט איינשטיין טען, שבכדי להבין את מטרת החיים טוב יותר, אנחנו רוצים לעשות זאת דרך עיניה של אמא טבע.

אמא טבע היא זו שעיצבה את החיים על פני כדור הארץ, על פי עקרונות קדומים, ששוכללו על ידי האבולוציה במשך בליוני שנים, לכל דבר יש מקום ויעוד קריטי לקידום מטרה אחת נעלה.
כל היבט פזיולוגי שנבנה בתהליך האבולוציוני, נבנה בהתאם לאותו יעוד קריטי, ונועד לקדם את אותה מטרה.
חלק מאותם היבטים פזיולוגיים כל כך חשובים לייעוד זה, שהם שחקני מפתח שמשפיעים ישירות על בריאותנו.
לכן, לפני כל שאלה בפיזיולוגיית האדם (או כל חי אם תרצו), אנחנו רוצים להבין מה עומד מאחורי אותה מטרה קדומה, ובכך נבין כיצג אותם היבטים פזיולוגיים מקדמים או פוגעים בבריאותנו.
מעבר לכך, חשוב לציין, שאם הנחת היסוד תהיה שגויה מבסיסה, היא תוביל אותנו למסקנות שגויות של אותן עקרונות. אי לכך, הבסיס יהיה תמיד חלק קריטי בהבנת מטרותיה של אמא טבע, לא רק לנו בני האדם, אלא לכל חי באשר הוא.

בפוסט זה אנו נלמד על אחד ההיבטים הפזיולוגיים החשובים ביותר בבריאותנו, אם לא החשוב מכולם, מסר מטבולי שהונח על ידי אמא טבע כבר מהצעד הראשון של החיים על פני כדור הארץ.
שחקן מפתח בלתי נפרד לקידום אותה מטרה חשובה.

ובכן, מהי אותה מטרה נעלה של אמא טבע אתם שואלים?
פשוט מאוד...

העברת הגנום לדור הבא - המשך החיים על פני כדור הארץ.

אם אתם קצת מבולבלים מהקשר בין הפתיח לפוסט לבין הכותרת, אז לא לדאוג, עד סוף הפוסט אני מקווה שהדברים יתבהרו.
זהו פוסט ארוך מאוד, אבל מתבקש, בנושא אחד ההיבטים החשובים ביותר בבריאותנו.
שקלתי מספר רב של פעמים אם לחלקו למספר פוסטים נפרדים, אבל החלטתי להשאירו כפוסט אחד גדול, בכדי לרכז את המידע במקור אחד.

מבוא לפוסט:

• המסר נולד
• נושא המסר
• המפתח למעיין הנעורים
• אגירת אנרגיה - המפתח לרקמות השומן
• אגירת סוכר וייצור שומן
• המסר משתבש
• נזקי הסוכר
• הטעות הגדולה מכולן
• הטיפול הרפואי הסטנדרטי - מסר לרופאים בקהל
• אז מה עושים?
• לסיכום
• מקורות מידע

הערה:
במשך הפוסט הענק הזה אתם תראו שאני מעתיק קטעים מויקיפידיה. אני עושה זאת כמקור קל להסבר על מונחים שונים שקשורים לנאמר, חלקם בעברית וזה עושה את העבודה שלי קלה יותר. כמובן שלפני, אני מוודא שהנכתב אכן תואם את המדע העכשוי, לפחות להבנתי הצנועה.
מקורות מידע נוספים ינתנו לאורכו של הפוסט, אבל את רובן המדעי תמצאו בחלקו השני של הפוסט, שלקח את רוב זמני - מקורות המידע. (המון המון קריאה...)
המחקרים, המאמרים, הכתבות וההרצאות שתמצאו במקורות המידע, יכולים למלא את זמנכם בשבועות הקרובים, בדיוק כמו שעשו לי.
אני בעיקר מקווה שהמחקרים הרבים בין מקורות המידע, יתנו אמינות לאחד הפוסטים החשובים ביותר שכתבתי.    
המשך קריאה מהנה לכולם, ותודה מראש לכולם.

המסר נולד

בראשית...
כדור הארץ נולד לפני 4.5 ביליוני שנים.
לפני 3.9 ביליוני שנים, בסביבה מאוד אלימה, כאשר האטמוספרה של כדור הארץ הצעיר היתה מאוד רעילה וללא חמצן, התפתחו החיים הראשונים.
אנחנו עדיין לא בטוחים כיצד נוצרו החיים הראשונים, וישנן מספר תאוריות, אבל ככל הנראה שמולקולות אורגניות, נוצרו מתרכובות כימיות שונות, בהרכב אטמוספרי מאוד שונה ממה שאנחנו מכירים היום. ישנם שטוענים שהחיים נוצרו תחילה באוקיינוסים הקדומים.

אותן מולקולות אורגניות בנויות מחומצות אמינו (חלבונים), והינן אבני הבניה הבסיסיות של כל חי על פני כדור הארץ.
בכדי להגן על מטען החלבונים היקר, נוצרת מעטפת של תרכובת אורגנית טבעית, שנקראת ליפיד (שומן). ובכך, נוצר התא הראשון.

• ליפידים (באנגלית ביחיד: Lipid) הם, באופן הכללי ביותר, כל המולקולות הטבעיות המסיסות בשמן (ליפופיליות). זוהי קבוצת תרכובות אורגניות מגוונת הכוללת שומנים, שמנים, שעוות, ויטמינים מסוימים, פוספוליפידים, סטרולים (ככולסטרול), ומולקולות נוספות. תפקודיהם של הליפידים גם הם מגוונים, והם משמשים בעולם החי כמרכיב מבני, בממברנות ביולוגיות ומבנים אחרים; הם משמשים כחומר תשמורת בשל הערך האנרגטי שלהם; בתפקידי ויסות והמרת אותות, ובתפקודים נוספים. (ויקיפידיה)

כבר מנקודת ההתחלה, כולסטרול היה נחוץ למבנה התא. כל תא באשר הוא זקוק לכולסטרול לקיומו. כולסטרול שהוא סוג של ליפיד, הוא חלק בלתי נפרד וקריטי בבניית הממברנה, הוא נחוץ ליציבות והגנת התא מהאלמנטים החיצוניים.

כולסטרול נחוץ לחיים. תמיד היה, ותמיד יהיה.

הגנום נולד. תחילה נוצר RNA, ואז מבנה מורכב יותר, DNA.
הם הקודים התורשתיים הנחוצים להעברת "הוראות הבניה וההפעלה" לחלבונים של אותו מבנה התא.
מוטציות גנטיות בחלבוני ה-DNA יוצרות אוכלוסיות רבות ומגוונות של חד-תאים שונים.
בנקודה זו, אותם אורגניזם חד-תאים מתרבים בצורת שכפול (רבייה אל-מינית). נוצר מערך פשוט ביותר של מסר תוך-תאי, שמאותת לגרעין התא על זמינות אנרגיה. אותו מסר היה פשוט מאוד, אבל קריטי - בנוכחות אנרגיה, על התא להתחלק ולהתרבות.
מדוע?
ככל שאותה אוכלוסיית חד-תאים הצליחה להתרבות מהר יותר, כך גדלה הסבירות להמשך קיומו של הגנום.
אותו מסר עתיק, חשוב מאין כמוהו, קיים בכל תא ותא של כל יצור חי, כולל אצלנו.

לפני שלושה מיליארד שנים, אחד התהליכים החשובים ביותר בתולדות החיים על פני כדור הארץ התפתח, כאשר סוג מסוים של תאים למד לנצל אנרגיה מהשמש. תהליך הפוטוסינתזה נולד, התפתחות הצמחים הראשונים.
מאותה נקודה, החל בהדרגה לעלות שיעור החמצן באטמוספרה בעקבות תהליך הפוטוסינתזה.
חמצן היה אחד החומרים הרעילים ביותר באותה נקודה, ולא חומר נותן החיים, כמו שהוא היום. כשחמצן מתאחד עם תרכובות אחרות, הוא גורם להם להתחמצן (עוד על חמצון בהמשך).

אותם חד-תאים מתגודדים יחד, בכדי להגן על עצמם מאותה התחמצנות קטלנית, נוצרת תקשורת מאוד בסיסית בין התאים השונים, תקשורת בין-תאית.
חלק קריטי נוסף בהתפתחות החיים מתפתח בתוך כל תא - שם נוצרים אברונים חשובים, שבפעם הראשונה משמשים כ"תחנות כח" עם אפשרות לנצל חמצן לשרפת אנרגיה. אותן תחנות כח, הן המיטוכונדריות, שהופכות לחלק החשוב ביותר ליצירת אנרגיה בתא.

למה עובדה זו חשובה כל כך?
כי בעזרת אותה מיטוכונדריה חמצן באטמוספרה הפך להיות המפתח להיווצרות יצורים מפותחים יותר, מורכבים יותר, יצורים אירוביים.
בנוכחות חמצן, עכשיו ניתן לשרוף שומן לאנרגיה, בנוסף לגלוקוז. עד אותה נקודה, ללא חמצן באטמוספרה, גלוקוז היה מקור האנרגיה העקרי לחיים.
מהרגע שחמצן הופך להיות חלק בלתי נפרד מהתרכובת הנחוצה לאותם תאים, אבולוציה מתחילה לקבל את צורתה האמיתית של חיים על פני כדור הארץ, חיים כמו שאנו מכירים.
נוצרים אורגניזם מורכבים יותר, מחד-תאים שונים, לדו-תאים ולרב תאים, ובהמשך ליצורים אירוביים מאוד מפותחים (כולל אותנו כמובן).
רבייה מינית תופסת מקום - נולד הסקס.
המטרה החשובה ביותר של כל אורגניזם כמו שהיתה מאז ומתמיד, עוד מהתחלקות התא הראשון, היא לקחת את הגנום, ולהעבירו הלאה, לדור הבא.
ובכך נוצר המערך ההורמונלי.

אותו מערך הורמונלי בנוי על בסיס חומצות אמינו (חלבונים). התאים מפתחים קולטנים על מעטפת התא, וגם הם עשויים ממולקולות חלבונים.
הם נועדו לקלוט את המסר של אותם הורמונים, ולגרום לתגובת שרשרת של ארועים תוך תאית.
העברת אינפורמציה מהסביבה החיצונית לתוך התא ממשיכה להתפתח ולהשכלל, והופכת להיות לאחת מנפלאות החיים.
אין יצור על פני כדור הארץ שלא פועל בהתאם להורמונים ומסריהם. הם אלו שקובעים את בריאותו ובכך, את המשך קיומו של אותו המין.

אבולוציית החיים, והאדם בפרט מתא בודד יחיד - אותם מסרים קדומים עדיין נמצאים בכל תא ותא, בכל אחד מאיתנו

נושא המסר

ככל שהחיים במירוץ האבולוציוני הופכים למורכבים יותר, ככה גם אותה תקשורת הורמונלית משתכללת. הורמונים רבים אחרים נוספים, עם תפקידים שונים ומגוונים, אבל תמיד, לאותו הורמון בסיסי וקדום שמופעל בהתאם לזמינות האנרגיה, תהיה חשיבות עליונה, שכן הוא שחקן המפתח בקידום המטרה העליונה של אמא טבע - המשך החיים.
ובכך, אותו הורמון קדום, קובע פעולות מטבוליות רבות (כולל הפעלה של הורמונים אחרים), כהכנה לבניית חיים חדשים.
הוא המנצח של התזמורת המטבולית.

אותו הורמון קדום, הוא ההורמון אינסולין.

• אינסולין הוא הורמון פפטידי אנאבולי המופרש מתאי בטא באיי לנגרהנס שבלבלב אל מחזור הדם. מקורו של האינסולין הוא בחלבון בשם פרו-אינסולין, שהוא חלבון ארוך שנחתך על ידי אנזימים ספציפיים בשתי נקודות ויוצר בכך את הורמון האינסולין (ויקיפידיה).

בתהליך האבולוציוני, כל ההורמונים שנבנים במערכת האורגניזם, נבנים סביב אותו "מנצח ראשי", אי לכך החשיבות העליונה, תהיה תמיד לאינסולין.
אינסולין הוא הורמון מטבולי, היינו, מופעל בהתאם לזמינות מזון, ונוכחותו בדם קובעת פעולות מטבוליות רבות.

ברשותכם, נחזור שלושה מיליארד שנים אחורה, לפני שחמצן נוכח באטמוספרה. בזמנו, מקור האנרגיה המרכזי היה גלוקוז. וכמו שאנחנו כבר יודעים, גלוקוז יכול לשמש כאנרגיה אנאירובית (ללא חמצן).
אי לכך אינסולין שיחק תפקיד מרכזי עוד לפני שמטבוליזת השומנים התפתחה. תפקידו היה בעיקר כאיתות להימצאות גלוקוז, סוכר.
כאשר גלוקוז זמין, התא קיבל מסר מאוד ברור, שהורה לו להתחלק ולהתרבות. חשוב לי להדגיש שאין פה אפשרות בחירה, אם אינסולין עולה, אותו תא בודד יהיה חייב להתחלק.
זו לא בדיוק 'בקשה', אלא יותר 'פקודה'.
אנחנו עדיין נושאים את המסר הגנטי הזה איתנו עד היום.

הבסיס מונח...
עם הסבר אבולוציוני מאוד מהיר בהתפתחות החיים על פני האדמה, אני מקווה שאנחנו עכשיו על אותה הנחת יסוד חשובה, ואולי הבסיס הפיזיולוגי לאותו הורמון מרכזי, יהיה בעל משמעות אמיתית להמשך הפוסט.
לאינסולין, כפי שתראו מיד, פעולות מטבוליות מרכזיות רבות, קריטיות ומגוונות, וכשרואים אותן באור האבולוציוני, הקשר בין בריאותנו לאותו הורמון, מתחיל להתבהר.
אותן פעולות מרכזיות שאפרט עליהן בהמשך, נבנות בהתאם לאותו מסר קדום אנבולי שמקדם בנייה והתרבות תאים.
קל יותר לאמא טבע לפתח מנגנונים ותפקידים נוספים להורמון שכבר קיים, בשילוב תפקידו המרכזי, ולא ליצור הורמונים חדשים (אי לכך, להורמונים רבים בגופנו ישנם תפקידים רבים ומגוונים, ולא רק תפקיד אחד ויחידי).
אינסולין, כהורמון מטבולי ראשי, בעל תפקידים רבים, ונמצא מעל רוב ההורמונים האחרים בשרשרת הפיקוד.

הערה:
לפני שאנו ממשיכים הלאה, חשוב לי להזכיר עוד שני מסרים מרכזיים, עליהם אני מקווה להרחיב בעתיד.
אחד מהם אחראי על זמינות חומצות אמינו, והוא גם קשור בפעולותיו לאינסולין, שמו בלועזית, mTOR, קיצור ל-mammalian target of rapamycin. והוא מסר קריטי לבריאותנו, שאחראי בעיקר על מטבוליזת חלבונים, וככל הנראה התפתח כבר מנקודת הזינוק גם כן (חלבונים הם אבני הבנייה הבסיסיים אם אתם זוכרים).
הורמון חשוב ביותר נוסף, התפתח מאוחר יותר, ככל הנראה בנוכחות חמצן באטמוספרה, כאשר התפתחה האפשרות לשרוף שומן לאנרגיה. ההורמון לפטין, אחראי על מטבוליזת שומנים, והוא הורמון משוב המאותת לאחד האזורים הקדומים ביותר במוח (היפותלמוס) על המצאות אנרגיה בגוף משומן.
אצל בני אדם, זה נראה שלפטין אחראי ישירות על היבטים בריאותיים רבים וחשובים ביותר, ואף יתכן ברמת פיקוד אחת מעל לאינסולין (!). יש חילוקי דעות בין המומחים מי הוא הגנרל הראשי, אבל מה שבטוח, איפשהו בתהליך האבולוציוני, שומן בהחלט הופך למקור אנרגיה חשוב ביותר לבריאותנו. בכך חשיבותו של אותו הורמון עולה גבוה מאוד בשרשרת הפיקוד.
לבינתיים, בא נחזור להורמון שהקדים את לפטין, אינסולין.

אז מהן אם כך, השפעותיו המטבוליות של ההורמון אינסולין?
חיגרו חגורות, זה הולך להיות ארוך, אבל מרתק:

המפתח למעיין הנעורים

היתכן שכהורמון מרכזי שאחראי על זמינות מזון, אינסולין הוא בעצם שחקן מפתח הקובע את קצב תהליך ההזדקנות?
היום בספרות המדעית, יהיה קשה מאוד להתווכח עם הממצאים.
בואו נבדוק מספר ערוצים המקשרים אינסולין לזקנה:

הגבלת קלוריות כדרך להאריך תוחלת חיים:
מחקרים רבים שנעשו כבר משנות החמישים, מראים בחיות מעבדה רבות שהגבלת קלוריות מאריכה חיים.
החוקרים מגלים שבעצם הגבלה קלורית, משאירה הורמונים מטבוליים ברמה נמוכה, ואינסולין מסתבר הוא שחקן מפתח במערכה. על ידי הורדה של אותם הורמונים, הם מצליחים להאריך את תוחלת החיים של אותן חיות משמעותית, לפעמים אפילו למשך 200% מאורך חייהן הממוצע, תלוי במין.
בעשורים האחרונים, נבנתה מפה גנטית תוך תאית שלמה, שנמצאת בכל חי, כלומר מקורה עוד מהתאים הראשונים.
המפה הגנטית הזו קובעת את אריכות חיינו.
ומסתבר שההורמונים אינסולין ו"פקטור גדילה דמוי אינסולין 1" (IGF-1) הם אלו שמפעילים את אותם קודים גנטיים, כפי שמייד תראו.

הערה:
חשוב להדגיש, שבמחקרים רבים משתמשים במונח "הגבלה קלורית" או "דיאטת רעב", כמונח נרדף ל"הרעבת גלוקוז". אם אי פעם תקראו מחקרים בנושא, אתם תראו שהחוקרים מסבירים שהפעולות שמתבצעות בגופנו בצום, מתבצעות לרוב בגלל ירידה או הורדה של גלוקוז מהדיאטה (פחמימות). בעיקר ברמה המוחית, בעיקר אצל בני אדם.
הרבה מחקרים של הגבלה קלורית, כמו שציינתי מעל, שוות ערך לאותו המכניזם. ולכולן מכנה משותף - הורדת אינסולין. 

מערך גנטי תוך תאי הקובע את קצב תהליך ההזדקנות:
בואו נכנס מעט לעומקן של הפעולות, ונראה כיצד לאינסולין ישנה השפעה ישירה על אריכות חיינו.
מבדיקות מעמיקות על יצורים פשוטים (simple organism), נמצא שלאינסולין ו-IGF-1 ישנה השפעה ישירה על אותו ביטוי גנטי שקובע את אריכות החיים של אותו אורגניזם. קוד גנטי שנמצא לא רק באותם יצורים פשוטים, אלא ביצורים מורכבים יותר, גם ביונקים, והינו אחד הקודים הגנטים הקדומים ביותר.
בנוכחות אינסולין ו-IGF-1, מופעל גן שמאץ את קצב תהליך ההזדקנות. ולהפך הוא הנכון, בהעדרם עולה מערך גנטי שמאט את תהליך ההזדקנות, ומעודד מנגנון תיקון ושימור של התא.
לאותו גן קוראים גן מלאך המוות, או DAF-2.

• DAF-2 הוא הגן הביולוגי הראשון שהתגלה, אשר הוכח, שביטול או ניטרול פעילותו יכולים לגרום לאריכות ימים, או לחלופין, פעילותו הרגילה גורמת לקיצור משך החיים. פרופסור סינתיה קניון, מגלת הגן, כינתה אותו לפיכך: The Grim Reaper Gene או בעברית, גן מלאך המוות - ויקיפידיה‏.

גם אתם מוקסמים משמו של הגן הזה, או שזה רק אני?
גן מלאך המוות הוא גן שמופעל כאשר קולטנים שנמצאים על כל תא מופעלים על ידי אינסולין ופקטור גדילה דמוי אינסולין.
עם כתיבת הפוסט, מתוך ארבעה שפות בלבד, לשמחתי ישנו הסבר פשוט ומעולה בעברית בויקיפידיה המסביר על "גן מלאך המוות" DAF-2.
אני פשוט אעתיק חלק ממנו, אבל מומלץ לקרוא את כולו בקישור. כמו כן, ישנם מאמרים מדעיים רבים במקורות המידע למטה:

מזה שנים רבות ידוע כי הפחתת צריכת הקלוריות של חיות מעבדה מאריכה את חייהן בצורה משמעותית. פרופסור קניון גילתה את המנגנון הגנטי הכרוך בתופעה זו. מסתבר כי הוספת פחמימות לדיאטה של נמטודות גורמת לכך שהן מייצרות יותר אינסולין, כדי לסלק את עודף הסוכר מהדם. עודף האינסולין גורם מצידו ליותר פעילות של DAF-2 לקליטתו, כלומר עודף פעילות של גן מלאך המוות. וההיפך כמובן קורה, כאשר כמות הסוכרים בדם יורדת. כתוצאה, דיאטה עתירת פחמימות מקצרת את החיים בצורה משמעותית ודיאטת רעב מאריכה אותם (ראו הערה על "דיאטת רעב" מעל).

מסתבר שגן סם החיים, שהריסתו או ניטרולו גורמים לצמצום משך החיים, מאבד מפעילותו על ידי תוספת של אפילו 2% בלבד, לדיאטת הגלוקוז שמקבלת אותה תולעת זעירה‏.
תגלית זו גרמה לכך שקניון עצמה נכנסה מאותו יום ואילך לדיאטה מעוטת סוכרים‏ - ויקיפידיה.

הערה שלי:
אותם מחקרים שנעשים בחיות המעבדה, מראים שלמרות שתוחלת החיים של אותו אורגניזם מתארכת, הם לא הופכים "זקנים" לאורך זמן ארוך יותר, אלא הם נשארים "צעירים" יותר לחיים ארוכים יותר, כלומר איכות חייהם משתפרת! (שוב, ראו וידאו ומאמרים במקורות המידע למטה). 
יתכן שלפיטר פן היו רמות מאוד נמוכות של אינסולין?

לעומת הגן הנ"ל, ישנו גן נוסף אשר מקדם שימור ותיקון התאים, ומשפיע ישירות על אריכות חיינו לטובה.
הגן FOXO, הוא גן שמופעל אך ורק בהעדרו של אינסולין!
מחקרים רבים מראים כיצד הבעת הגן תורמת להאטת קצב תהליך ההזקנות ועוזרת להתמודד עם כל המחלות המטבוליות המתלוות לו, כולל התמודדות עם התפתחות תאי סרטן.
כאשר הפעילות של הגן FOXO עולה, הוא גורם לתגובת ארועים בגרעין התא, כולל התמודדות עם חמצון, וסביבה תוך תאית המקדמת תיקון ושימור ובכך מאריכה חיים.
ואני רוצה להדגיש זאת שוב - אותו ביטוי גנטי עולה אך ורק בהעדר אינסולין ופקטור גדילה דמוי אינסולין.

• The signalling pathway connecting insulin and FOXO transcription factors provides the most compelling example for a conserved genetic pathway at the interface between ageing and cancer. FOXO transcription factors (FOXO) promote longevity and tumour suppression. FOXO transcription factors are directly phosphorylated in response to insulin/growth factor signalling by the protein kinase Akt, thereby causing their sequestration in the cytoplasm. In the absence of insulin/growth factors, FOXO factors translocate to the nucleus where they trigger a range of cellular responses, including resistance to oxidative stress, a phenotype highly coupled with lifespan extension. - FOXO transcription factors in ageing and cancer.

וגם מויקיפידיה:

• FOXO3 - Association with longevity - A variant of FOXO3 has been shown to be associated with longevity in humans. It is found in most centenarians across a variety of ethnic groups around the world.[8][9] The homologous genes daf-16 in the nematode C. elegans and dFOXO in the fruit fly are also associated with longevity in those organisms (Wikipedia)

הנה תרשים שיכול לעזור עם תמונה ויזואלית, נלקח מהאתר של אוניברסיטת סטנפורד.

The Brunet Lab at Stanford Univeraity - The Molecular Basis of Longevity and Age-Related Diseases

The signaling pathway connecting insulin, Akt, and FOXO transcription factors provides a compelling example for a genetic pathway that regulates lifespan. We discovered that the mammalian FOXO transcription factor FOXO3 is a key target of the insulin/growth factor activated Akt pathway - Brunet et al., 2002

יותר פעילות אינסולין - מעודדת הזדקנות.
פחות פעילות אינסולין - מעודדת אריכות ימים.

הגנים DAF-2 ו FOXO הם אומנם רק חלק (חלק גדול!) בתמונה המאוד מורכבת הקובעת את אריכות ימינו, אבל מה שבטוח בתמונה זו, אינסולין שולט בהבעתם של אותם גנים.

בדיקות שנעשות בבני אדם שחיים מעל מאה שנים:
מספר מחקרים שבוצעו על אנשים קשישים שחיים מעל מאה שנים (centenarians), מעלים נתונים מעניינים. באותם מחקרים מנסים החוקרים למצוא את הסיבה לאריכות חייהם, ומשתנים רבים נבדקים במחקרים אלו.
בין הנתונים המשותפים, אצל כולם נמצא כמעט תמיד רמות נמוכות של סוכר, רמות נמוכות של טריגליצרידים, HDL גבוה, גן FOXO נמצא פעיל מאוד, ורמות נמוכות של בלוטת התריס בהשוואה לגילם המתקדם.
לכולם רמות נמוכות של אינסולין ו IGF-1.

סוכרת:
אחת ההשפעות הידועות והמצערות של סוכרת, בנוסף לסיבוכים רבים שמגיעים עם מצב מטבולי זה, ואולי בגלל אותם סיבוכים, היא תוחלת חיים קצרה יותר.
כמובן שעל ידי תזונה נכונה, שמטפלת בשורש הבעיה, אני מאמין שניתן לבטל זאת.
אני אגיע לסוכרת בהמשך הפוסט ואפרט קצת יותר על יחסיה עם אינסולין. אבל נכון לעכשיו, העיקרון הוא פשוט - לסוכרתיים סוג 2 יש בעיה של תנגודת אינסולין. כלומר הם נמצאים כרונית ברמות גבוהות של אינסולין. וזה נובע ממנגנון משובש של אותו הורמון - בעיקר שיבוש הכנסת גלוקוז לתאים.
וכמו שאתם מתחילים להבין, יותר אינסולין = תוחלת חיים קצרה יותר.

הסבר אבולוציוני:
מנקודת המבט של אמא טבע, ההורמון אינסולין, כהורמון אנבולי מרכזי, אחראי על בנייה, התרבות, חלוקת תאים, ואחסון אנרגיה. כלומר, חלק מתפקידו הטבעי בדיעבד הוא האצת הקצב המטבולי, או במילים אחרות, האצת תהליך ההזדקנות.
התפתחנו אבולוציונית בימים של בצורת, וימים של שפע.
אם זמינות המזון גבוהה, המסר ברור - איננו בטוחים מה העתיד יביא, אבל כרגע יש מספיק מזון ליצירת חיים חדשים. המסר להאצת הפעילות המטבולית, חלוקת תאים, ובנייה, עולה.
אבל מה קורה אם המסר נשאר גבוה כרונית, או כאשר רמות אינסולין נמצאות מעבר למה שאמא טבע קבעה לנו גנטית במשך חיינו?
בדיוק מה שאנחנו רואים היום בעולם המערבי - האצת תהליך ההזדקנות וכל המחלות המתלוות לכך - אלצהיימר, סוכרת, סרטן, דמנציה, השמנה, מחלות לב, ומחלות מטבוליות רבות אחרות.
אנחנו היום יודעים שלכל המחלות הללו ישנו מכנה משותף, והוא תנגודת לאינסולין, כלומר רמות אינסולין כרוניות גבוהות, וזה לא מפתיע.

לעומת זאת, אם על ידי שינוי דיאטטי, נשאיר את המסר נמוך, אנחנו מעלים מנגנון מאוד עתיק ואפקטיבי של תחזוק ושימור טבעי שנמצא בכל אחד ואחת מאיתנו.
אנחנו מאריכים ומשפרים את תוחלת חיינו, מאטים את תהליך ההזדקנות ואת התקדמותן של אותן מחלות מטבוליות, ואף במקרים רבים, יכולים לרפא אותן.
אותו מכניזם שמאט את תהליך ההזדקנות, הינו עולם מלא ומורכב של פעולות ביוכימיות רבות, עם המון מאמרים מאלפים בנושא, אני רק נגעתי בקצה של אותו עולם מרתק. המידע הרב מאחורי תהליך ההזדקנות והקשר הישיר בינו לאינסולין, בהחלט הדהים אותי ופקח את עיני.
קישורים רבים נמצאים בסופו של הפוסט, והם מאוד מומלצים לקריאה לאלו שמעוניינים להבין יותר לעומק את התהליכים הללו.

מילה על IGF-1

• פקטור גדילה דמוי אינסולין 1 (באנגלית: Insulin-like growth factor 1, ובקיצור: IGF-1) הינו הורמון חלבוני טבעי המיוצר בעיקר בכבד, בעל מבנה דומה מאוד לאינסולין. (ויקיפידיה).

במשך המחקר שעשיתי לפוסט, ניסיתי למצוא כמה שיותר מידע על אותו הורמון חשוב, ומה מפעיל אותו. להבנתי, כתמצות של התהליכים - ההורמון מיוצר בכבד, כתגובה להורמוני גדילה שמופרשים ע"י בלוטת יותרת המוח.
המאמר הזה קובע שתזונה מערבית הכוללת הרבה פחמימות, סוכרים ומוצרי חלב מעלה אינסולין ו- IGF-1, ומקדמת את תחלואות העולם המערבי, אבל אולי הוא סלקטיבי מצידי.
צריכת חלבונים ומוצרי חלב בפרט, בהחלט נראים כגורמים שיכולים להעלות את רמות ההורמון IGF-1, בהתחשב בעובדה שההורמון אחראי על בניית רקמות, וזה נראה במספר מאמרים.
הרי חלבונים הם אבני בניה שאמורים לעודד הורמונים אנבוליים. וחלב מטבעו, גם הוא אמור לעודד תגובה גבוהה של אותם הורמונים, בכדי לעודד גדילה בשלב ההתפתחות הראשוני של התינוק היונק.

• מפתחי גוף רבים משתמשים באבקות חלבון, רובן על בסיס חלבוני חלב, מהסיבה שהן ככל הנראה מעלות את אותו הורמון (ואינסולין כמובן!). כל מה שחשוב לאותם מפתחי גוף לרוב, זה להוסיף מסה, בכל מחיר, גם במחיר בריאותי. מעניין אם הם היו ממשיכים לתסף באבקות חלבון, גם בידיעה שהן אולי בעלות השפעה שלילית על תוחלת חייהם?

ככל שאנו חוזרים אחורה בציר הזמן האבולוציוני, או אם תרצו, ככל שהאורגניזם פשוט יותר, הפעולות האנבוליות מבוצעות כולן ע"י ההורמון הקדום מהשניים, אינסולין.
איפשהו בתהליך האבולוציוני, נפרד ההורמון IGF-1 מאינסולין, אבל המטרות של שניהם כמעט זהות לחלוטין. כמעט.

כהורמון בעל מבנה מאוד דומה לאינסולין, גם IGF-1 אחראי בעיקר על בניית רקמות וגדילה, וכן גם על אריכות חיי האורגניזם, אבל מופרש לרוב במעבר מילדות לבגרות / בהתאם למקורות מזון מסוימים (מחפש מקור אמין עדיין) / ובהתאם לתנאים שמצריכים גידלה - לאחר אימון, בזמן התאוששות, שינה, בצום וכדומה.

לעומתו, אינסולין, כהורמון מטבולי קדום יותר, הוא הגנרל הראשי, האחראי (בין השאר) על בניית רקמות וגדילה, קצב תהליך ההזדקנות, וכן על אגירת אנרגיה בתאים שומניים (כפי שתראו מייד).
אבל בניגוד ל IGF-1, אינסולין לא זקוק להורמוני גדילה בכדי לעבוד, הוא עובד לבדו מעולה, ומופרש לדם מהלבלב בצורה ישירה להרכב המזון שאנו צורכים.

אגירת אנרגיה - המפתח לרקמות השומן

The gate keeper of fats

כהורמון אנבולי שמופעל ישירות בהתאם למזון שנצרך, אינסולין מקבל תפקיד נוסף בתהליך האבולוציוני, תפקיד מרכזי וחשוב - אגירת אנרגיה ברקמות.
זוהי יכולת אבולוציונית גאונית של יצורים מפותחים יותר, כמו יונקים למשל, להמשך הישרדות המין בימי בצורת.
המניע החשוב ביותר באגירת אנרגיה באותם תאים (תאי שומן למשל - תאים אדיפוציטים), הוא רמות האינסולין.
כמו שאנחנו עכשיו כבר מבינים, לאינסולין הרבה מטרות מטבוליות-אנבוליות, וכשזה מגיע לרקמות השומן, הספרות הביוכימית מאוד ברורה:
אינסולין מעודד אגירת שומן בתוך תאי השומן, ומונע מתאי השומן לשחרר שומן חזרה לאנרגיה.
זוהי נקודה כל כך חשובה, שאני רוצה לחזור עליה שוב:
אינסולין מעודד אגירת שומן בתוך תאי השומן, ומונע מתאי השומן לשחרר שומן חזרה לאנרגיה.

מספר הורמונים מעודדים יציאת שומן מתאי השומן (lipolysis):

אפינפרין (אדרנלין), נוראדרנלין, הורמון אדרנוקורטיקוטרופי, גלוקגון, הורמוני גדילה, גרלין, קורטיזול, טסטוסטרון, וכנראה עוד כמה שעוד לא גילינו, או אולי פספסתי.

הורמון מרכזי אחד מונע משומן לצאת מתאי השומן: אינסולין.

Epinephrine (as well as norepinephrine) and glucagon stimulate fatty acid release from triglycerides stored in adipocyte fat droplets, whereas insulin action is to counter the responses to these two hormones, and conversely, to induce fat storage.

In contrast to the hormonal activation of adenylate cyclase and (subsequently) hormone-sensitive lipase in adipocytes, the mobilization of fat from adipose tissue is inhibited by numerous stimuli. The most significant inhibition is that exerted upon adenylate cyclase by insulin. When an individual is in the well fed state, insulin released from the pancreas prevents the inappropriate mobilization of stored fat. Instead, any excess fat and carbohydrate are incorporated into the triacylglycerol pool within adipose tissue.

Lipolysis and the Oxidation of Fatty Acids - The Medical Biochemistry Page

הפעולות הביוכומיות שאינסולין מפעיל, ובכך משפיע על אגירת או יציאת אנרגיה מתאי השומן, הינן מורכבות (מומלץ למדענים שבינכם להכנס ללינק למעלה). אבל בשורה התחתונה - אינסולין מונע משומן לצאת מהתאים השומנים.
הוא מעלה פעילות אנזימטית בתאי השומן ומעודד כניסה של חומצות שומן וגליצרול ליצירת טריגליצרידים מאותן תרכובות (צורת אחסון של שומן). בנוכחותו בדם, הוא מונע פרוק של אותם טריגלצרידים, ובכך מונע מהשומן לצאת חזרה אל הפלזמה.
שני אנזימים עקריים אחראיים על פירוק טריגליצרידים מתאי השומן: HSL - Hormone-sensitive lipase, ו ATGL - Adipose triglyceride lipase.
שניהם מופעלים אך ורק כאשר ריכוז האינסולין בדם יורד.
וכמו שהמחקר הזה מראה בברור, והתרשים הבא שבנוי על אותו מחקר מראה ויזואלית - כמות האינסולין בדם הנחוצה לעצירת פירוק הטריגליצרידים, קטנה מאוד. כלומר, לא צריך הרבה אינסולין בכדי למנוע מכם לרדת משקל כראוי.

• קוראי הבלוג הותיקים יותר, כבר בטח יודעים, שהשלב הראשון בהורדת משקל מרקמות השומן יהיה תמיד שליטה והורדה של רמות אינסולין בדם. בתקווה שבכך, תשתפר גם הרגישות להורמון (הסבר מייד).

אנחנו לא משמינים בגלל שאנחנו אוכלים שומן, אנחנו משמינים בגלל שגופנו לא מצליח לשרוף שומן.

...ומקבל מסר כרוני לאגור אותו...

אגירת סוכר וייצור שומן

• הערה לפני שממשיכים: מהחלק הזה אני משתמש במונח סוכר וגלוקוז בהתאם לקונטקסט של המשפט. אבל בעקרון אני מתכוון לאותו הדבר. כשאני אומר סוכר, אני לא מתכוון לאבקה הלבנה ששמים בקפה. אולי ברור לרובכם, אבל חשוב לי לציין זאת. גלוקוז = סוכר.

אחת הפעולות הידועות של אינסולין היא אחסון גלוקוז בכבד ובשרירים כגליקוגן.

המאמרים הרבים בנושא, בעיקר כשזה מגיע לפעילות גופנית, יכולים למלא את המדיסון סקוור גארדן מספר פעמים.

הבעיה היא שכולם מבוססים על מחקרים שמבוצעים על בני אדם עם מטבוליזה שתלויה בסוכרים על בסיס יומי לאנרגיה.

אומנם יש לנו צורך בסוכר לפעולות מטבוליות בסיסיות, בנוסף ליכולת לאחסנו בגופנו למקרה הצורך, אבל חשוב להדגיש שאין לנו צורך לאכול סוכר אף לא פעם אחת בחיינו, ויכולים לייצר את כל הגלוקוז הנחוץ לנו לבדנו.

בנוסף, חוץ מתפקיד עקרי לאותן פעולות בסיסיות, לגלוקוז אם אתם זוכרים, יש אפשרות להשרף אנאירובית, ולכן יכול לשמש כמקור אנרגיה עצים למקרי הצורך - היינו ספרינט מנמר, או שלוש דקות ריצה עצימה אחרי האיילה בסוף הצייד.

וזו הסיבה האמיתית ליכולת שלנו לאגור גלוקוז על גופנו.

אז כמה גלוקוז אנחנו יכולים לאגור?

לא הרבה, לא יותר מבערך כמות אנרגטית של יממה אחת של גלוקוז כגליקוגן.
כאשר רוב הגלוקוז מאוחסן כגליקוגן בשרירים, ויכול להזין רק את אותם שרירים בשעת הצורך.

ומה קורה כאשר עולה הסוכר מהר, מעבר למה שהגוף זקוק או מסוגל להתמודד איתו באותו הרגע? האם הוא מאחסן עוד ממנו בשרירים ובכבד?

זה קורה במקרה הטוב, כשאנחנו רגישים לאינסולין, בנקודת הנחה שיש עוד מקום באותו מאגר קטן בגופנו, ואנו עוד מסוגלים לשרוף סוכר לאנרגיה (יותר נכון, מחייבים את הגוף לעשות זאת).

אז מה קורה לעודף הסוכר?

הוא יכול להוות אנרגיה מהירה, וכמו שתכף תראו, אולי לא הכי רצויה, אבל חלקו הגדול נשלח לכבד בכדי לייצר חומצות שומן רוויות (חומצה פלמיטית).

כלומר עודף גלוקוז נשלח לכבד והופך להיות שומן רווי.
ההמלצה של מומחי הרפואה היום לבסס את הדיאטה על פחמימות מורכבות, ולהמנע משומן רווי, הינה שטות אחת גמורה. אוקסימורון.
דיאטה גבוהה בפחמימות מורכבות, הינה דיאטה גבוהה בסוכרים, שהופכים להיות שומן, שומן רווי.

• "So the idea of the medical profession recommending a high complex-carbohydrate, low-saturated-fat diet is an absolute oxymoron. A high-complex-carbohydrate diet is nothing but a high-glucose diet, or a high-sugar diet. Your body is just going to store it as saturated fat, and the body makes it into saturated fat quite readily." - Ron Rosedale, M.D

התהליך הזה הוא לא מדע בדיוני, אלא פעולה מטבולית ידועה אצל כולנו, שנקראת Lipogenesis, או יצירת שומן חדשה ממקורות אחרים, בעיקר מגלוקוז - מעבר לכמות שאותו אדם יכול להתמודד איתה, הופך הגלוקוז לשומן רווי, ואוגר אותו על גופו ברקמות השומן.

מי זה ששולט על כל הפעולות הנ"ל?

ניחשתם נכון, הגנרל המטבולי הראשי - אינסולין.

וככל שתנגודת לאינסולין חריפה יותר, ככה יותר סוכר הופך לשומן רווי, פשוט מאוד כי ישנן רמות גבוהות יותר של אינסולין במשך היום, שמתקשה לעשות את עבודתו כראוי. 

• Insulin is probably the most important hormonal factor influencing lipogenesis. By increasing the uptake of glucose in the adipose cell via recruitment of glucose transporters to the plasma membrane, as well as activating lipogenic and glycolytic enzymes via covalent modification, insulin potently stimulates lipogenesis. - Mechanisms of nutritional and hormonal regulation of lipogenesis

זהו אחד הרמזים הגדולים ביותר בפזיולוגיה שלנו, שמצביעה על העדפת האנרגיה שלנו כבני אדם, על פי עקרונות ביולוגיים בסיסיים שנקבעו בעולם מאוד שונה לעולמנו אנו. עוד על כך בהמשך.

המסר משתבש

אינסולין הוא אחד ההורמונים החשובים ביותר לבריאותנו. בלעדיו, אנחנו פשוט נעלם. גם "נעלם" במובן הפיזי מתת-תזונה, וגם "נעלם" מעל פני האדמה. בלי אינסולין אין חיים. נקודה.
לאינסולין עוד הרבה פעולות מטבוליות חשובות ביותר, ובכדי לא להפוך את הפוסט הזה לאורך הגלות, אני פשוט אעבור על חלקן בזריזות. שימו לב שכולן מעודדות בנייה, ולא פירוק:

• אינסולין מעודד הכנסת אנרגיה לתאים, וככל שיותר גלוקוז יצרך דיאטטית, יותר אינסולין ידרש להכניסו (עוד על כך מהמשך).
• אינסולין מעודד חומצות אמינו להכנס לרקמות ובכך מקדם תחזוק ובנייה של שרירים, איברים פנימיים, ורקמת שונות.
• אינסולין מעודד ספיגה של מינרלים כמו מגנזיום ואשלגן לתאים. מגנזיום דרוש ליצירת אנרגיה בתאים, כולל יצירת אינסולין עצמו - כלומר יותר אינסולין שנדרש מהגוף לייצר, פחות מגנזיום זמין. מעבר לכך, מגנזיום לא יכנס לשרירים כראוי אם התאים מפתחים תנגודת להורמון.
• אינסולין מעודד אגירת סודיום (מלח), שהוא מינרל חשוב נוסף לבריאותנו.
• אינסולין אחראי על יצירת ליפידים. רמות גבוהות שלו מעודדות ייצור טריגלצרידים, עלייה ב-VLDL וירידה ברמות ה-HDL (מקור).

אם אינסולין כל כך קריטי לפעולות מטבוליות כה רבות, אז למה אנחנו רוצים להשאירו ברמות נמוכות ככל האפשר?
כי מה שקובע את איכות העברת המסר של ההורמון, כמו כל הורמון אחר בגופנו, היא רמת הפעילות ואיכות המסר של ההורמון בתאים, ולא כמותו.
הגוף יכול לבצע את כל הפעולות הנ"ל, גם עם כמות אינסולין מאוד נמוכה.
כל עוד התאים הרלוונטיים, שומעים את מיסרו כראוי, כל הפעולות הנ"ל יתבצעו בצורה אופטימלית, ובכך כמות ההורמון הנדרשת לאותה פעולה תהיה מינימלית.
קוראים לזה רגישות.
בכל פעם שהתא נחשף לאינסולין, הרגישות להורמון תרד, והתא מפתח תנגודת.
זוהי עובדה ידועה בפזיולוגית האדם והחי בכלל. חשיפה גבוהה יותר של קולטנים להורמון מסוים, גורמת להם לירידת היכולת של התא לשמוע למסר. באנגלית קוראים לתהליך *Downregulation.
אנחנו לא יכולים לעצור את התהליך, אבל אנחנו בהחלט יכולים לשלוט בקצב. וזאת נעשה על ידי רמות אינסולין נמוכות יותר, שתגרום לקולטנים להעלות את רמת הרגישות, ובכך בעצם נשמור על תקשורת אופטימלית ברקמות.

• Insulin receptor mechanism - The process of downregulation occurs when there are elevated levels of the hormone insulin in the blood... ...Over time, this self-induced loss of target cell receptors for insulin reduces the target cell’s sensitivity to the elevated hormone concentration. The process of decreasing the number of receptor sites is virtually the same for all hormones; it varies only in the receptor hormone complex. - Wikipedia

רגישות לאינסולין היא אחד המאפיינים החשובים ביותר בבריאותנו.
ככל שהרגישות להורמון יורדת (לא טוב!), נדרשת כמות גבוהה יותר של אינסולין לעשות את העבודה, ותנגודת בתאים השונים רק גדלה.
כלומר, תנגודת אינסולין = אינסולין גבוה בצורה כרונית.

תנגודת אינסולין אצל אנשים עם השמנה מאופיינת ברמות אינסולין גבוהות כרונית
Overweight, Obesity and Diabetes

תקלה תקשורתית...
לא כל התאים מפתחים תנגודת באותו הקצב, או באותה המידה, חלק מהתאים הופכים חרשים, בעוד תאים אחרים שומעים מסר עצים להתחלק.
מסרי משוב משתבשים, הורמונים שמושפעים בעקיפין, או נשלטים ישירות על ידי אינסולין, יוצאים גם הם מאיזון. ההיפותלמוס, לוח הבקרה המרכזי לוויסות פעולות מטבוליות רבות, גם הוא מפתח תנגודת.
נוצרת תקלה תקשורתית כלל מערכתית.

• מה קורה כאשר הכבד הופך להיות חרש לאינסולין, ובכך ממשיך לייצר עוד ועוד סוכר מפירוק רקמות חלבונים, אפילו בבוקר כשאתה קם אחרי צום? אנחנו קוראים לזה סוכרת.
• מה קורה כאשר המוח מפתח תנגודת לאינסולין, מורעב לאנרגיה, מצב המתבטא בניוון איטי ומתמשך של תאי העצב? אנחנו קוראים לזה אלצהיימר (סוכרת סוג 3).
• מה קורה כאשר תאים מקבלים מסר עצים של אינסולין בגלל פגם מטבולי, או מערכת חיסונית פגועה, ולכן לא מפסיקים להתחלק, וצורכים רק סוכר? אנחנו קוראים לזה סרטן.

שלל מחלות מטבוליות של העולם המערבי, נגרמות בשל תקשורת פגומה של הורמונים מטבוליים חשובים ביותר לבריאותנו. וכולן מאופיינות ברמות אינסולין גבוהות.

מה אנחנו רוצים אם כך?
פחות אינסולין > רגישות בתאים נשארת חדה > צורך בפחות אינסולין לאותה הפעולה > פחות מחלות מטבוליות כרוניות > אריכות ימים

מה אנחנו לא רוצים?
יותר אינסולין > רגישות בתאים יורדת > יותר אינסולין לאותה הפעולה > יותר מחלות מטבוליות כרוניות > חיים קצרים יותר

עדיין, הרבה קשקשת ברשת...
ישנן הרבה תאוריות לגורמים לתנגודת, והרבה חוקרים ומומחים אינם מסכימים בינם לבין עצמם. אם אי פעם תחפשו בעצמכם את הסיבות לתנגודת, אתם תמצאו מספיק תאוריות שיגרמו לכם להשתגע.
וחלקן די משכנעות את האמת.

משהו אחד שרובם מסכימים עליו לפחות, הוא שלתנגודת אינסולין יש יחס ישיר לדיאטה מערבית.
כלומר חברות מרוחקות, ללא שום סימן של מחלות מטבולית כמו סרטן, השמנת יתר, מחלות לב או סוכרת, מפתחות את כל המחלות הללו כבר בדור הראשון או השני, כאשר הן מחליפות מדיאטה מסורתית לדיאטה מערבית.
ממליץ מאוד לעבור על עבודתו של ווסטן איי פרייס בנושא - הרצאה מעלפת.

התאוריות השונות להתפתחות התנגודת נעות מרגישות למוצרי חלב, לרגישות לגלוטן, מצריכת פרוקטוז, לצריכת שומני טראנס, מחוסר בויטמין D, לחוסר בחומצת שומן אומגה 3, והרשימה ארוכה. אתם אפילו תמצאו מידע רב על שומן רווי שגורם לתנגודת אינסולין, ואפילו טענה זו יכולה להיות נכונה, לדרגה מסוימת - השאלה היא, על איזה מצב מטבולי אנחנו מדברים?

גם אני מאמין שישנה יותר מסיבה אחת התורמת להתפתחות תנגודת האינסולין, לדרגה זו או אחרת, וכולן יכולות להוות לפחות חלק במשוואה.
אבל ישנה רק בעיה אחת קטנה עם כל התאוריות הללו:

כולן מבוססות על מחקרים ומאמרים שיוצאים מנקודת הנחה שאדם במצב נורמלי, אמור לערב בתפריטו חלק נכבד של פחמימות, היינו "דיאטה מאוזנת" חייבת להכליל פחמימות.

פחמימות = סוכרים = גלוקוז.
התגובה הגבוהה ביותר של ההורמון אינסולין, כמו שאנחנו יודעים, נגרמת בעיקר מצריכת פחמימות.
נשאלת השאלה אם כך, האם התאוריות הללו של המומחים השונים להתפתחות התנגודת, באמת יכולות לעזור הרבה, כאשר כולנו כחברה נמצאים ברמות אינסולין גבוהות כרונית?
או אולי, רק אולי, רמות כרוניות גבוהות של אינסולין, הן מקור הבעיה לכל המחלות המטבוליות שפוקדות אותנו מלכתחילה?

הגיע הזמן שנתעורר, ונשאל את השאלה האם מצב מטבולי שמצריך תגובת אינסולין גבוהה, בצורה כרונית הוא אכן נורמלי, ומה באמת הבעיה עם לאכול סוכר...

נזקי הסוכר

אז עובדה אחת שציינתי מעל, היא שסוכר (בעיקר גלוקוז) מעלה אינסולין, גבוה יותר מכל דבר אחר, אבל אפילו בפני עצמו, סוכר בעל תכונות מטבוליות שליליות מאוד לבריאותנו.

ניתן לקחת את תהליך ההזדקנות ולחלקו לשתי קטגריות:

1.הבעה גנטית

האמונה הזו שגנים קובעים את גורלנו מרגע הולדתנו לעולם, מסתברת כלא נכונה כלל.
היום אנחנו כבר יודעים בוודאות שההבעה הגנטית שלנו יכולה להשתנות בהתאם לנסיבות חיצוניות כאלו ואחרות, וההשפעה הגדולה ביותר תגרם ישירות מהדיאטה שלנו.
לכל תא ישנה יכולת מוגבלת של התחלקות, ואנחנו בדרך כלל לא מגיעים לגבול הזה. אבל ככל שהתא מתחלק מהר יותר, ככה אנחנו מזדקנים מהר יותר.

וכמו שאנחנו עכשיו כבר יודעים, אינסולין הוא ההורמון הראשי שמעודד חלוקה והתרבות של תאים, בוסף להיותו מפתח ראשי שאחראי על התבטאות אותם הגנים. גנים שקובעים את קצב תהליך ההזדקנות (כפי שהוסבר מעל).

2. נזק שעוברים התאים

כל יום שעובר, אנחנו מזדקנים ביום נוסף, וזה לא משהו שאפשר למנוע, התאים שמרכיבים את גופנו עוברים נזק מטבולי שמצטבר כחלק בלתי נפרד מהפקת האנרגיה בתא. אבל עוצמת הנזק שנגרמת לתא באותו היום הוא משהו שאנחנו כן יכולים לשלוט בו, כפי שתראו בהמשך.
אם היינו יכולים לתקן את הנזק באותה מהירות שהוא מתבצע, היינו חיים לנצח.

על ידי מיפוי גנטי הקובע את אריכות חיי התא, אנחנו יודעים שאינסולין שולט בקצב תהליך ההזדקנות. אבל את הנזק הנגרם לתאים גורמות שתי סיבות עקריות, חמצון וסכרור (Oxidation and Glycation):

חמצון
כאשר חמצן מתאחד עם חומרים אחרים, הוא גורם להם להתחמצן.
אחד התוצרים של חמצון אצל בעלי חיים אירוביים, בעיקר בתנאי סטרס, נקראים "גופי חמצן ריאקטיבים", תרגום ישיר לעברית של Reactive oxygen species, או ROS.

Reactive oxygen species (ROS) are chemically reactive molecules containing oxygen. Examples include oxygen ions and peroxides. ROS are formed as a natural byproduct of the normal metabolism of oxygen and have important roles in cell signaling and homeostasis.[1] However, during times of environmental stress (e.g., UV or heat exposure), ROS levels can increase dramatically.[1] This may result in significant damage to cell structures. Cumulatively, this is known as oxidative stress.

In aerobic organisms the energy needed to fuel biological functions is produced in the mitochondria via the electron transport chain. In addition to energy, reactive oxygen species (ROS) with the potential to cause cellular damage are produced. ROS can damage DNA, RNA, and proteins, which, in theory, contributes to the physiology of ageing. (Wikipedia)

במשך רוב האבולוציה לא היה חמצן באטמוספרה, ועם עלייתו, התאים היו חייבים להסתגל לאותה תרכובת כימית רעילה, ולפתח מנגנונים להתמודד איתו.
אולי ישמע קצת אירוני, אבל חמצן הוא מה שנותן לנו חיים, ו"באותה הנשימה" אחת הסיבות להזדקנותנו.
הרבה מחקרים מתמקדים בנזק שעוברים התאים בגלל אותו חימצון, והרבה מחלות מטבוליות קשורות לכך, אבל לדעתי הם מפספסים את העובדה שבסופו של דבר חמצון הוא חלק בלתי נפרד מאיתנו.
מישהו שמע על נוגדי חימצון? המלצה על אכילת חמוציות?
הנושא הזה הרבה יותר מורכב ממה שאנחנו רוצים להאמין, ובואו נשאיר את זה שם להיום. הנקודה החשובה לי שתקחו איתכם לעכשיו, זה שחמצן הוא אחד הגורמים לנזק שתאינו עוברים.
בואו נעבור לסיבה השנייה, אולי הסיבה העקרית לנזק שעוברים תאינו בתהליך ההזדקנות.

סכרור
סכרור (Glycation) הוא תוצאה של התאחדות מולקולת סוכר, כמו גלוקוז או פרוקטוז לחלבונים או ליפידים.
לצערי, סכרור אינו זוכה להרבה פרסום בעולם הבריאות, ולא שומעים עליו כמו שאנחנו שומעים על נזקי החמצון.
אבל בדיוק כמו עם מולקולת החמצן, גם מולקולות סוכר מתאחדות לחלבונים שונים בגופנו, וגורמים לנזק רב. כאשר סוכר מתאחד עם מבני חלבונים, הוא משנה את מבני החלבונים בצורה בלתי הפיכה.
גלוקוז למשל, הוא מולקולה מאוד "דביקה", והוא מתאחד בקלות עם חלבונים ובכך גורם ל"תוצרים סופיים מתקדמים של סכרור", תרגום ישיר שלי ל - Advanced glycation end-product, או בקיצור - AGEs.
השם לגופים הללו נשמע באנגלית כמו זקנה, ובחירת השם היתה מכוונת.
אגב, פרוקטוז גורם לסכרור מואץ יותר של חלבונים, בערך פי 10 מגלוקוז.

Advanced glycation end products, בקיצור AGEs, הינם התוצרים הסופיים (בלתי הפיכים) שנוצרים מסכרור של חומצות אמינו. הסכרור (גליקציה) הוא תהליך ספונטני (לא אנזימתי), שקצבו נקבע על ידי ריכוז הגלוקוז בדם. גלוקוז הינו חומר ראקטיבי מאוד, זאת אומרת יש לו יכולת להגיב עם מולקולות אחרות. לכן, ככל שריכוז הגלוקוז יהיה גבוה יותר כך כמות התוצרים הסופיים תגדל.
היווצרות של התוצרים הללו נחשבת מסוכנת כיוון שהם נוטים לשנות את מבנה הרקמה בה הם נוצרו. לדוגמה, כך נוצרים אגרגטים (צברים) של החלבון קולגן, דבר שפוגע בשלמות כלי הדם ותורם להאצת התהליך הטרשתי.
מדד טוב לבדיקת כמות AGEs בגוף הינה בדיקת המוגלובין מסוכרר HbA1c שנערכת כדבר שבשגרה לאנשים עם מחלת הסוכרת. חשוב להדגיש כי המוגלובין מסוכרר איננו תוצר סופי שכן הסכרור הפיך במקרה זה. זהו כן מדד דיאגנוסטי טוב שממנו אפשר להקיש על כמות התוצרים הסופיים. כאשר רמת הסכרור של המוגלובין עולה על 7%, ישנה עליה גדולה בסיכון לפתח סיבוכים של מחלת הסכרת בכליה, בעיניים, בכלי הדם ובתאי העצב. - ויקיפידיה.

חייב לשבח את ויקיפידיה על העובדה שישנו מידע בנושא בעברית, משהו שלא היה ניתן למצוא עד לפני מספר שנים בודדות, כל הכבוד (Give credit where credit is due, folks).

סוכר פוגע בחלבונים לדרגה כזו שכדוריות הדם הלבנות בולעות את אותם גופיפים, בכדי להוציאם מהגוף במהרה. פעולה שמתבצעת "במקרה הטוב", במקרה וישנה אפשרות לייצר עוד חלבונים, בכדי להחליף את אלו שנפגעו והוצאו מהרקמות.
מצב זה גורם ללחץ גדול על הגוף, לתקן ולתחזק את עצמו, וצורך תמידי לייצר עוד חלבונים בכדי להחליף את אלו שנפגעו מהסוכר.
במקרה הרע, חלבונים שלא מתחלפים במהירות בה הגוף מצליח לייצרם, כמו חלבוני קולגן, או חלבונים שמרכיבים את מערכת העצבים, לא משתקמים כראוי. אותם גופיפי חלבונים מסוכררים מתגודדים וממשיכים לגרום לנזק באותן רקמות.
קולטנים שונים על התאים, שתפקידם לשמוע למסרים של ההורמונים השנים, גם הם עשויים מחלבונים, וגם הם מסתכררים ונפגעים (עוד נזק הפוגע ברגישות להורמונים).
סכרור של אחד החלבונים הנפוץ ביותר אצל יונקים, אלבומין, גורם לירידה משמעותית בפעולתו של אינסולין על קולטנים של תאי שרירים למשל.
אחת מהרקמות שנפגעות קשות מנזקי הסוכר, וחשיפה גבוהה לאינסולין, היא הריקמה המרפדת את כלי הדם והעורקים - האנדותל.
מחקרים ומאמרים רבים התפרסמו בנושא, וזה נראה שהסוכר פוגע ישירות באותן רקמות המרכיבות את העורקים וכלי הדם, וגורם לדלקתיות.
ובכדי להוסיף מלח על הפצעים, אותם גופיפים מסוכררים מתחמצנים, וזה גורם לליפידים להתחמצן, בעיקר שומן רב בלתי רבוי, ו LDL, שמתחמצנים והופכים מעופשים בתוך אותן רקמות.

Advanced glycation end products (AGEs) are modifications of proteins or lipids that become nonenzymatically glycated and oxidized after contact with aldose sugars.1,2 Early glycation and oxidation processes result in the formation of Schiff bases and Amadori products. Further glycation of proteins and lipids causes molecular rearrangements that lead to the generation of AGEs. - Basic Science for Clinicians - Advanced Glycation End Products - Sparking the Development of Diabetic Vascular Injury

התרשים מעל הוא הגדלת תא אנדותל, לקוח ממאמר המראה על קשר ישיר בין אותם גופיפים ומחלות לב אצל סוכרתיים.
הקשר בין סוכר גבוה, תנגודת אינסולין, וטרשת עורקים הוא כמעט ישיר.
אם אתם זוכרים מהפוסט הזה, רקמת האנדותל היא רקמה שנשארת רגישה לאינסולין, אפילו בשלבים מאוחרים יותר להתפתחות התנגודת - תחילה הכבד נפגע, אחר כך רקמות השרירים, ואז רקמות השומן, ולבסוף האנדותל.
עורקים שנפגעו מסכרור ממשיכים לקבל מסר גבוה מאינסולין, שמעודד את תאי האנדותל להתחלק, מצב הגורם להיווצרות פלאק בעורקים.

• מחקר מאוד מעניין מ-1961 (!), שמראה שכל מה שצריך בכדי לפתח פלאק, והיווצרות של כולסטרול ושומן בעורקים של כלבים עם סוכרת, זה מתן אינסולין שמוזרק לאותו העורק - Effect of Intra-arterial Insulin on Tissue Cholesterol and Fatty Acids in Alloxan-Diabetic Dogs. 

רקמות רבות נפגעות מסוכר וזה גורם לדלקתיות בגוף. והיום אנחנו יודעים שהנזק שנגרם לאותן רקמות היא הסיבה המרכזית למחלות כרוניות רבות, הנחשבות כסיבוכים של תהליך ההזקנות המואץ - סוכרת, מחלות לב, פגיעה בעיניים, פגיעה בכליות, גידולים סרטניים, מחלות נוירולוגיות רבות, כמו אלצהיימר, פגיעה בתאי הבטא בלבלב, והרשימה עוד ארוכה...

נזקיו של הסוכר כל כך הרסניות, שאפשר לקחת כדוגמה קיצונית, סוכרתי עם ערכי סוכר לא מאוזנות, בשלב מתקדם מאוד של המחלה. ולראות כיצד עם השנים פחות דם מגיע לרקמות שונות, כיצד גפיו התחתונות אוגרות ומתמלאות נוזלים, כיצד הן מתנוונות, עד כדי צורך בקטיעת רגליו, כיצד הוא מתעוור עם השנים, כיצד נכשלים איבריו אחד אחר השני, וכיצד עם השנים הוא מאבד את חייו בייסורים.
אני לא מנסה להפחיד אתכם, ולא ממציא פה משהו חדש - זהו נזק ישיר של סוכר, שלא תטעו!
אני לצערי, ראיתי זאת במו עיניי עוד בצעירותי, אצל מישהו קרוב מאוד אלי, ואני יודע בדיוק כיצד זה נראה. לאף אדם לא מגיע עונש כזה.

סוכרת היא שלוחה נוספת של תנגודת לאינסולין, ובכך ניתן לומר שכולנו עם סוכרת לדרגה זו או אחרת, פשוט תלוי באיזה שלב אנחנו "מאובחנים".

זה לא מצב טבעי חבר'ה - הגוף לא עוצב להכשל ברמה כזו!
משהו בהמלצות שלנו לא עובד.

המוגלובין מסוכרר
אחת מהדרכים לבדוק כיצד גופכם מתמודד עם סוכר, היא על ידי המוגלובין מסוכרר (HgA1c).
כמו שהקישור למעלה מויקופידיה והפוסט המעולה הזה של אסף פלדמן מסבירים, ההמוגלובין הנ"ל נישא על ידי כדוריות הדם האדומות. אותו המוגלובין, הוא סוג של חלבון, וגם הוא, כמו סוגי חלבונים רבים אחרים, מתאחד עם מולקולות גלוקוז ומסתכרר.
בגלל שזמן חייהן של כדוריות הדם האדומות הוא כ-120 ימים, בדיקת הערך של אותו המוגלובין בדם באחוזים, נותנת לנו אינדיקציה מסוימת, לממוצע רמות הגלוקוז כשלושה חודשים לבדיקה.

הגרף מעל מראה את ההמרה בין רמות הסוכר הממוצעות לבין אותו המוגלובין מסוכרר על עשירית האחוז.
לפי הספרות הרפואית, טרום סוכרת מוגדרת עם המוגלובין של כ- 5.5% ומעלה.
אם אתם שואלים אותי, כל רמה מעל 4.5% צריכה להדליק מנורה אדומה.
ככל שההמוגלובין המסוכרר עולה כלפי מעלה (מעל 6.5%), אתה כבר "מוגדר" כסוכרתי, ושלל התסביכים של ניזקי הסוכר רק מתעצמים.
וזו הסיבה שסוכרת היא בעצם מצב מטבולי של האצת תהליך ההזדקנות.

• אני חייב לציין שהנזק שהסוכר גורם, נעשה שנים לפני שהוא יוצא מכלל שליטה. וכמו שאתם עכשיו כבר יודעים, תנגודת לאינסולין מתעצמת במשך שנים, הרבה לפני שהרופא גילה "קריאות סוכר גבוהות בדם". להזכירכם, תנגודת אינסולין = יותר אינסולין נקרא לעשות אותה עבודה. אז אני שואל, האם רמות סוכר "תקינות", בנוכחות רמות אינסולין גבוהות, נחשבות תקינות?!

הדרך הטובה ביותר להפחית את נזקיו של הסוכר, היא פשוט להוריד את הצורך שבו למינימום, ולתת לגוף לייצרו לבדו. בכך הסוכר מקבל סוף סוף את תפקידו הטבעי בגוף האדם, ולא חלק עקרי להפעלתו.
איך עושים זאת בהמשך...

הטעות הגדולה מכולן

אחרי מסע ארוך, על ההתפתחות האבולוציונית של אחד המסרים החשובים בבריאותנו, ותפקידיו השונים, מתקבלת לנו תמונה בהירה יותר.
עכשיו אנחנו יכולים לחזור לתחילת הפוסט, ולהבין למה הנחת היסוד כה קריטית להבנת היעד של אותו הורמון מטבולי קדום.

אז מהי אותה הנחה שגויה שממשיכה לפגוע בבריאותנו?
אותה הנחה פזיולוגית, בדרך כלל פותחת כל מחקר, מקור מידע בריאותי, או מאמר רפואי בנושא ההורמון אינסולין.
ולמקרה שעדיין לא נכנס לכם לראש מתחילת הפוסט, זהו השלב החשוב ביותר בהבנת בריאותנו. עד שלא נשנה את אותה הנחה שגויה, לא נעשה שום צעד בכיוון הנכון.

ברשותכם, אני פשוט אעתיק מספר מקורות עם אותה "עובדה" חקוקה-בסלע-עולם-הרפואה, ומייד אחר כך הסבר:

אינסולין מאותת לגוף על ספיגת מזון כאשר רמת הגלוקוז בדם עולה בעקבות ארוחה. תאי בטא מזהים שינויים אלה, ובהתאם מגבירים את הפרשת האינסולין. - ויקירפואה.

אינסולין הוא הורמון חשוב בגוף, שאחראי, בין היתר, על ויסות מאזן הסוכרים בדם. - המרכז לטיפול בסוכרת.

וגם מויקיפדיה כמובן, שנעזרתי בה לאורך כל הפוסט:
ההורמון נאגר בגרנולות תוך תאיות ומופרש לזרם הדם כשישנה עלייה ברמת הגלוקוז בדם, מצב שמתרחש בעיקר לאחר ארוחה, ולכן האינסולין מכונה גם הורמון השובע. - ויקיפדיה.

ישנם אין סוף מאמרים ומחקרים באנגלית שמתחילים עם אותה הנחה. אני אעתיק לכאן מקורות מאתרים שאמורים להנחות לא פחות מאשר את הסוכרתיים עצמם:

"When you eat a meal, and the food is digested, your blood glucose rises. Typically, two hours after a meal is the highest concentration of glucose in the blood. This rise in blood glucose signals the pancreas to release insulin from the beta cells. Insulin makes the glucose available to the cells of the body. From the first bite of food, there is a burst of insulin secreted to control blood sugar rise." - DiabetesCare.net

"The role of insulin in the body - Regulate sugar in your bloodstream. The main job of insulin is to keep the level of sugar in the bloodstream within a normal range. After you eat, carbohydrates break down into sugar and enter the bloodstream in the form of glucose, a sugar that serves as a primary source of energy. Normally, the pancreas responds by producing insulin, which allows sugar to enter the tissues". - MAYO Clinic - diseases-conditions/diabetes

"Insulin is the main regulator of sugar in the bloodstream.

This hormone is made by beta cells and continuously released into the blood stream. Beta cells are found in the pancreas, which is an organ behind the stomach. Insulin levels in the blood stream are carefully calibrated to keep the blood glucose just right". - UCFS - Diabetes Education Online

אני יכול להמשיך כך עם אין סוף קישורים, אבל אני חושב שאתם מבינים את הנקודה.
על פי רוב מקורות המידע עליהם אנחנו בונים מערך רפואה שלם כיום, "אינסולין הוא הורמון שנועד להוריד רמות סוכר בדם." או במילים אחרות - תפקידו "להוריד את רמות סוכר אחרי האוכל".
שמעתם נכון - זה כביכול היעוד העקרי האבולוציוני של ההורמון המטבולי החשוב הזה.
ואם אינסולין נועד לווסת את רמות הסוכר, ו"להורידן לרמה נורמלית אחרי ארוחה", הרי ארוחה שמעלה סוכרים (אכילת פחמימות), היא "מצב טבעי של האדם".
מה שמביא אותנו לבעיה נוספת, אכילת פחמימות - כמעט כל מקור רפואי שאי פעם תפתחו, ידגיש שגלוקוז הוא מקור האנרגיה העקרי לתאים, ושהמוח עובד אך ורק על גלוקוז, ולכן אנו חייבים לאכול פחמימות.
האומנם?

אינסולין לא נועד להוריד את רמות הגלוקוז בדם!

כמו שראינו לאורכו של כל הפוסט, לאינסולין יש תפקידים מטבוליים רבים, אבל אני מבטיח לכם - הורדת רמות הגלוקוז בדם היא לא אחת העקריות מהן! ואולי מעולם לא היתה בתכנון.
המין האנושי התפתח במשך 2.5+ מיליוני השנים האחרונות בסביבה עם זמינות פחמימות מאוד נמוכה, אם בכלל.
העובדות בשטח מראות שאת רוב זמננו בילינו כציידים לקטים, פחמימות כמעט ולא היו בנמצא.
בהתפתחותנו היו ימים של שפע, והיו ימי בצורת.
וזו נקודה חשובה להבין - ממה אתם חושבים הגוף ניזון בימי בצורת? לאיזה מצב מטבולי הוא פונה? זוכרים את המחקרים על דיאטת רעב מעל, וכיצד הם מקדמים אריחות חיים?

• אני בטוח שהולכות לצוץ כאן הטענות שזה לא נכון, ומישהו יעלה קישור של איזשהו מאמר שיראה שאבותנו אכלו איזשהו ירק או שורש באיזור כלשהו, מתישהו בעברנו הרחוק (היינו פליאו עם פחמימות). אז הרשו לי לענות כבר לפני: גם אם פחמימות היו חלק מסוים בתפריט של חברות מסוימות, באזור מסוים (נניח...), פעולותיו המטבוליות של ההורמון אינסולין והנזק שהסוכר עושה לתאים, עדיין תקפים, גם לאותו הומו-ספיאנס לפני 100,000 שנים! אז ברשותכם, בואו נמשיך הלאה בבקשה.

בהתחשב בפזיולוגיית גוף האדם, אנחנו מגיעים לאותן מסקנות מתבקשות, גופנו עוצב בסביבה בה הצורך בסוכר היה נמוך. נמוך מאוד.
הבעיות מתחילות כשאנחנו מעמיסים סוכרים מעבר למה שעוצבנו מטבולית אי פעם.
הגוף מעדיף להשתמש בשומן כאנרגיה - אפילו בזמינות גבוהה של סוכרים, הוא ימיר סוכר לשומנים ויאגור אותו כשומן על גופנו לימי בצורת (ימי בצורת שלעולם לא מגיעים בעולמנו אנו).
הסוכר שהגוף יכול לייצר לבדו, יכול להתאחסן במאגריו המצומצמים של גופנו למקרי חירום אנאירוביים.
לא להפעלה יומיומית של המוח.
בגלל שגופנו פיתח יכולת פזיולוגית קדומה פנימית וטבעית לייצור ואגירת גלוקוז (ללא צורך באכילת גלוקוז, וגם ללא אינסולין אגב), ניתן למצוא מערך ביוכימי שלם של מטבוליזת גלוקוז בגופנו, עם יכולת מלאה להשתמש בגלוקוז לאנרגיה - אזי, לחוקרי ביולוגיית גוף האדם, זה נראה כאילו אינסולין באמת "נועד להוריד רמות סוכר בדם". ובכך, זה בהחלט נראה שגלוקוז הוא מקור אנרגיה נחוץ דיאטטית.
האמת לא יכולה להיות יותר רחוקה מכך.

הסיבה שאינסולין עולה כל כך גבוה אחרי ארוחה פחממתית, היא כי הגוף מזהה שישנה עלייה של סוכר בדם. עליה לא טבעית. אותה עליה מציפה את המערכת והוא לא יכול להשתמש בו באותו רגע נתון.
העלייה בסוכר גורמת לנזק, זהו לא "מצב נורמלי" או בריא לגופנו.
לכן תגובה גנטית שמקורה עוד בהתפתחות החיים הראשונים, עולה מהר מאוד בהתאם, והמוח מאותת ללבלב לייצר כמות גבוהה של אינסולין בכדי להתמודד עם עודף האנרגיה הזה.
בינתיים, כל ההשלחות של אינסולין גבוה ומטרותיו המטבוליות עולות מעל ומעבר למה שנקבע אצלנו במהלך האבולוציה.
כל חי על פני האדמה יעלה מנגנונים של גליקוליזה (מטבוליזת סוכרים), ואינסולין יעלה גבוה מאוד, ברגע שנאכיל אותו בפחמימות. וזה לא משנה מה הדיאטה הטבעית שלו.

סוכר הוא לא מקור אנרגיה דיאטטי נחוץ לאדם!

אין לנו צורך ביולוגי לאכול סוכר בכדי להיות בריאים.
מעבר לכך, כל הנתונים מראים שאכילת סוכר רק פוגעת בבריאותנו.
במצב מטבולי בו פחמימות לא נצרכות כלל, והצורך בגלוקוז כמקור אנרגיה לגוף יורד למינימום, הגוף עובד בצורה יעלה מאוד על שריפת שומנים מקסימלית. אפילו המוח מחליף ברובו לגופי קיטון, שהם גופי אנרגיה מפרוק שומנים.
מצב המקדם בריאות ואריכות ימים, ברמה הגנטית של כל תא בגופנו!

כמות המחקרים שמראה שהגוף עובד בצורה יעילה ובריאה גם על בסיס שריפת שומנים, בלי פחמימות מהדיאטה, הינה עצומה, ותצריך פוסט נפרד בשל עצמו.
אני מקווה שהפוסט הזה לפחות, עזר לכם להבין חלק גדול של היתרונות בהגבלת הפחמימות.

הטיפול הרפואי הסטנדרטי - מסר לרופאים בקהל

כמעט כל טיפול סטנדרטי ברפואה הקונבציונלית היום, מטפלת בסימפטום של תנגודת אינסולין, לעולם לא בשורש הבעיה. חלק מהמידע הפזיולוגי אותו הצגתי מעל קיים כבר עשרות שנים, אבל עולם הרפואה פשוט ממאן לשנות את דרכיו.
והבעיה הזו ממש צורמת לעיין כשזה מגיע להורמון אינסולין.

מדוע טיפול רפואי סטנדרטי יכול לגרום לבעיה גדולה יותר? הרי הרופאים לא מנסים להזיק לנו, נכון?
טוב, אני די בטוח שזה לא בכוונה תחילה. אבל בואו נראה מה קורה בשטח, וכיצד חוסר התאמה בין המטרה האבולוציונית של ההורמון אינסולין, לבריאותנו גורמת לנזק חמור:

ניקח כדוגמה את מר מתוקי, סוכרתי סוג 2 (עם לבלב שעדיין מייצר אינסולין), שמנסה לייצב את רמות הסוכר עם מתן טיפול תרופתי.
סוכרת סוג 2 היא דוגמה מעולה לרובנו, כי סוכרת היא רק שלוחה אחת של תנגודת אינסולין, אותה תנגודת שמשפיעה על כולנו.
במקרה של מר מתוקי, הסימפטום הוא סוכר גבוה, הבעיה היא תנגודת אינסולין, בעיקר בכבד כמובן, ומקור הבעיה מגיעה מאכילת פחמימות שהופכות לסוכרים, סוכרים שלא יכולים להכנס לתאים.
למר מתוקי יש אינסולין, אפילו מעל ומעבר, כמו להרבה סוכרתיים סוג 2, אבל המסר של ההורמון לא עובר לתאים.
בגלל "דיאטה מאוזנת" עם רמות אינסולין גבוהות כל חייו, לא פלא שהוא פיתח סוכרת - ולא סתם קוראים לו מר מתוקי...
אבל, מר מתוקי לצערנו לא שמע על הצורך להוריד פחמימות מהתפריט על ידי רופא המשפחה, שבכלל לא מודע לכך ששורש הבעיה נמצא בעצם באכילת פחמימות (או גרוע יותר, לא מאמין בדרך זו).
אי לכך, אותו רופא מחליט שצריך להעלות את מינון האינסולין בכדי להוריד ולייצב את רמות הסוכר, ובכך גם להוריד את ההמוגלובין המסוכרר.

מה יכול להיות כל כך רע בלהוריד סוכר עם מתן אינסולין?
אתם לא צריכים את המילה שלי בכדי להבין, בואו ניקח את אחד המחקרים הגדולים בנושא, מחקר שעשה הרבה גלים בעולם הרפואה והסוכרת בפרט כשהוא יצא לאור ב-2008:

 The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group (The ACCORD study) - Effects of Intensive Glucose Lowering in Type 2 Diabetes

במחקר זה נבדקו 10,251 אנשים שחולקו לשתי קבוצות, כולם היו עם סוכרת סוג 2 והמוגלובין מסוכרר מעל 7.5%.
קבוצה אחת קיבלה טיפול סטנדרטי ברמה נמוכה, או אפילו פלסיבו, במטרה להשאיר את ההמוגלובין המסוכרר בטווח של 7.0% עד 7.9% - כמעט ללא שינוי מתחילת המחקר.
הקבוצה השנייה קיבלה טיפול תרופתי יותר אינטנסיבי בכדי להוריד את רמות הסוכר ולהגיע להמוגלובין מסוכרר מתחת ל-6.0%. הדרך שהקבוצה השניה עשתה זאת, היתה ע"י נתינת יותר תרופות שמיועדות להוריד גלוקוז ועל ידי מתן אינסולין. 
לא על ידי הורדת פחמימות!

The glucose-lowering regimen was modified by adding or removing a drug or by increasing or decreasing the dose of an oral agent or insulin (by ≥10% of the previous dose) a mean number of 4.4 times per year in the intensive-therapy group and 2.0 times per year in the standard-therapy group.

החוקרים הצליחו במשימתם, ואכן תוך פחות מארבעה חודשים, הקבוצה השניה ראתה ירידה יפה בסוכר, עם ממוצע של המוגלובין מסוכרר מתחת ל 6.4%. בעוד שהקבוצה הראשונה נשארה עם ממוצע של כ 7.5%. ראו גרף למטה:

המוגלובין מסוכרר בקבוצה עם הטיפול האינטנסיבי נמוך יותר - כלומר סוכר ברמות נמוכות יותר

איזה יופי, טיפול תרופתי מצליח להוריד את רמות סוכר על ידי מתן אינסולין (כצפוי), ועוזר להתמודד עם סוכרת, נכון?
לא כל כך מהר...

As compared with the standard-therapy group, the intensive-therapy group had significantly higher rates of hypoglycemia, weight gain, and fluid retention.

הקבוצה שקיבלה מתן תרופתי גבוה יותר של אינסולין, ראתה הרבה יותר מקרים של היפוגלקמיה, עלייה משמעותית במשקל, ואגירת נוזלים בהשוואה לקבוצה עם סוכר גבוה יותר...
אחרי שלמדנו מה עושה אינסולין בגוף, האם זה מפתיע מישהו?
אבל רגע, זה נהיה גרוע יותר. מהשנה הראשונה למחקר, משהו מאוד מטריד מתחיל לקרות:

The rate of death from any cause was higher in the intensive-therapy group than in the standard-therapy group... Rates of death in the two study groups began to separate after 1 year, and the differences persisted throughout the follow-up period.

שנה אל תוך המחקר, מתחילים לגלות שאחוז התמותה מסיבות כאלו ואחרות, בעיקר מחלות לב, מתחיל לעלות בקבוצה שהייתה על יותר אינסולין.
החוקרים המשיכו לראות את הטרנד הזה עולה עם כל שנה שעוברת, וזה התחיל להעלות מנורות אדומות. הטיפול התרופתי האינטנסיבי מקדם תמותה מוקדמת מסיבה כלשהי, אבל לא מובנת.
הקבוצה שהיתה על יותר אינסולין היתה עם 41 יותר מקרים של מוות מוקדם (22% יותר תמותה), כמעט כולם קשורות למחלות לב.

The report confirmed that the excess deaths with intensive treatment were mainly from cardiovascular causes, with 41 more patients dying from strokes, heart attacks, congestive heart failure, arrhythmia, or invasive interventions than in the standard therapy group (135 versus 94 deaths, HR 1.35, 95% CI 1.0 to 1.76). The cardiovascular deaths appeared to be spread evenly among the different specific causes. - מקור

18 חודשים לפני מועד סיום המחקר, שהיה אמור להימשך 5 שנים, הוחלט להפסיקו מסיבות בטיחותיות.
הנזק שנגרם לקבוצה שלוקחת יותר אינסולין לא נתן את האפשרות לחוקרים להמשיך! ראו ציטוט למטה, היישר מתוך המחקר:

After reviewing mortality trends for several months (and as part of a preplanned safety analysis), on January 8, 2008, the committee concluded that the harm associated with the increased rate of death from any cause in the intensive-therapy group, as compared with that in the standard-therapy group, outweighed any potential benefits and recommended that the intensive regimen be discontinued for safety reasons.

האם המחקר הזה אמור להפתיע אותנו?
כמו שכתבתי לפני, אם אנחנו מטפלים רק בסימפטום ולא בשורש הבעיה, אנחנו כמעט תמיד נעשה יותר נזק.
הטיפול התרופתי הסטנדרטי של חולי סוכרת הוא כמעט תמיד מתן תרופות שלעולם לא מטפלות בשורש בעיה. בין אם זה פגיעה ביכולת הטבעית של הגוף לייצר סוכר, או להכריח סוכר להכנס לתאים בצורה כלשהי.
בדוגמה מעל - ע"י מתן אינסולין גבוה יותר.

לאן נראה לחוקרים נעלם כל הסוכר הזה? (רמז - עלייה במשקל...)
ומתי ילמדו הרופאים שיותר אינסולין = מוות מוקדם יותר, מסיבות פזיולוגיות ברורות שנחקרו ארוכות?
כל עוד המטופל עם הסוכרת מסוגל לייצר אינסולין לבדו, הפתרון לא יכול להיות מתן אינסולין גבוה יותר!

הדרך הטובה והנכונה ביותר, תהיה לטפל בשורש הבעיה, ולהוריד את הצורך באינסולין למינימום.
וזה נעשה אך ורק על ידי שינוי דיאטטי.

אז מה כל זה אומר?

בהינתן הנסיבות הקיימות, ובהתאם למידע הרב שנגיש לנו היום, אנחנו יכולים להגיע לשורש האמיתי של תנגודת האינסולין, ובכך להתמודד עם שלל המחלות המטבוליות שהוזכרו במשך הפוסט.
הדרך הטובה ביותר לעשות זאת, היא על ידי הורדת הצורך באינסולין למינימום הפזיולוגי הנחוץ להמשך פעילות תקינה של גופנו, בנוסף להורדת הצורך בגלוקוז.
במילים פשוטות יותר לעם - אנחנו רוצים להשאיר אינסולין וסוכר נמוך ככל הניתן - יחד.
אף פעם לא אחד על חשבון השני!

The results of pancreas extirpation and pancreas grafting are best explained by supposing that the islet tissue produce an Autacoid which passes into the blood stream and effects carbohydrate metabolism and carbohydrate storage in such a manner that there is no undue accumulation of glucose in the blood. Provisionally it will be convenient to refer to this hypothetical substance as insuline.

Sir Edward Schafer, The Endocrine Organs (1916)

Insulin: understanding its action in health and disease

ב 1916 פרופסור לפזיולוגיה באדינבורו, אדווארד שפר, העלה בספרו את ההשערה שישנו מסר מסוים שעולה מתאי הלבלב, ומשפיע על מטבוליזת פחמימות ומונע מגלוקוז לעלות בדם. אותו מסר לא הוגדר כהורמון עדיין, אלא Autacoid, אבל שמו של המסר הועלה בפעם הראשונה (Insuline).
ב 1921 זה היה רישמי, וההורמון אינסולין כבר לא היה השערה יותר.

הסיבה שאני מציין זאת, היא בכדי להעביר לכם את הנקודה החשובה ביותר של הפוסט - כבר מנקודת ההתחלה, לפני קרוב למאה שנים (!), זה היה ברור - אינסולין עולה לרמתו הגבוהה ביותר אחרי אכילת פחמימות.
היום זו כבר עובדה ביוכימית ידועה כמובן.
לא צריך להיות גאון הדור בכדי להבין שפחמימות הופכות לסוכר, מעלות את סוכר הדם בהתאם, ובכך מעלות גם אינסולין, שהוא ההורמון היחיד שיכול להתמודד עם עליה של סוכרים בדם.
ואם אנחנו רוצים למזער את הנזקים הפזיולוגיים שנגרמים מרמות גבוהות של אינסולין וסוכר, אנחנו פשוט נרצה להוריד את הפחמימות למינימום.

הדרך הטובה ביותר להשאיר סוכר נמוך, ואינסולין נמוך בעת והעונה אחת, היא פשוט לא לאכול סוכר.

גם חלבונים מעלים אינסולין, אומנם לא כמו פחמימות, אבל חשוב לדעת זאת.
בניגוד לסוכרים, חלבונים נחוצים לבריאותנו, ולכך חייבים להיות חלק מהדיאטה, אבל בצורה מתונה.
שומנים בעלי השפעה זניחה עד לא קיימת גם על סוכר, וגם על אינסולין, ולכן אמורים להוות את מקור האנרגיה העקרי שלנו.

ובכך, הגענו לפתרון הטבעי לטיפול האמיתי בשורש הבעיה - ביצוע נכון של דיאטה נמוכה בפחמימות, מתונה בחלבונים וגבוהה השומנים, תעשה נפלאות לבריאותנו.
אין שום דרך אחרת לפרש זאת.
אפילו אם את/ה צמוחני, השלב הראשון בהתמודדות עם מרבית המחללות המטבוליות יהיה הורדת הפחמימות בהתאם לתזונתך, ושליטה מירבית באותם הורמונים מטבוליים מרכזיים.

דיאטה קטוגנית:
מצב מטבולי בו שומן הופך למקור האנרגיה העיקרי לגופנו, מצב בו מוחנו מתנתק מהצורך הדיאטטי הזה של סוכר מהדיאטה, ועובר ברובו לגופי קיטון כאנרגיה, יהיה בהרבה מקרים, הדבר הטוב ביותר שאנחנו יכולים לעשות לבריאותנו. וככל שהמטרות גבוהות יותר, והמצב המטבולי "שבור" יותר, ככה הדיאטה חייבת להיות נוקשה יותר.
במקרים של סוכרת, סרטן, אלצהיימר, בעיות נוירולוגיות רבות, מחלות לב, לחץ דם גבוה, השמנת יתר, וכדומה, דיאטה קטוגנית יכולה הרבה פעמים להוות מצב מטבולי תרפיוטי*.

• בליווי רופא מוסמך בבקשה!

צום לסירוגין:
מתישהו בעתיד, אני מקווה לפרט על הנושא והפרוטוקולים השונים של צום לסירוגין.
לבינתיים, ישנן מקורות רבים היום שמפרטים בהרחבה על דרכים שונות לבצעו. צום משאיר אינסולין מאוד נמוך ומעלה מנגנונים גנטיים של תיקון ושימור (כמו שראיתם מעל). וכמו שהזכרתי במעלה הפוסט, דיאטה קטוגנית מדמה צום בהיבט הזה, מה שגורם לנו לחשוב, מה קורה עם נבצע שילוב של שניהם יחד?

• במצב מטבולי קטוגני, הרבה אנשים מעידים על רמות שובע גבוהות יותר, וצום לסירוגין מתבצע כבר לבדו.
• חשוב לי להדגיש - אני בעד להכנס למצב מטבולי של שריפת שומנים, עם עדיפות לקטוזיס, כשלב ראשון לפני שמנסים צום לסירוגן.

לקריאה נוספת ומקיפה בביצוע נכון של הדיאטה, אתם מוזמנים לבדוק את הפוסט הבא:

המדריך המלא לדיאטה קטוגנית

וכמובן להצטרף לקהילת אנשים חמה ותומכת שיצרנו לנו בישראל, וללמוד מאנשים שמיישמים את עקרונות הדיאטה בשטח, מתעדכנים בשותף במקורות המידע האחרונים, ונהנים משלל היתרונות הבריאותיים עליהם אני מדבר. בקבוצה בפייסבוק, תזונה קטוגנית.

לסיכום

בריאותו של האדם תקבע על ידי היחס בין סוכרים לבין שומנים שגופו ישרוף כאנרגיה במשך חייו.
וזה יקבע על ידי הורמונים מטבוליים מאוד חזקים, שבפני עצמם משפיעים ישירות על בריאותו.

הורמונים אלו מופעלים ישירות בהתאם למה שאנחנו אוכלים (אי לכך הורמונים מטבוליים).

ככל שנכריח את גופינו לשרוף יותר סוכר לאנרגיה, היכולת שלנו לשרוף שומן תרד, רמות האינסולין רק ימשיכו לעלות, אנחנו נהפוך לשמנים וחולים, איכות חיינו תרד, ותוחלת חיינו תתקצר.

אי לכך...
המטרה החשובה ביותר לבריאותנו תמיד היתה, ותמיד תהיה, יכולת מקסימלית לשרוף שומן לאנרגיה.

ולהשאיר אינסולין נמוך...

מקורות מידע

את ההשראה הגדולה ביותר לבניית הפוסט, קיבלתי מדר' רון רוזדייל, שעבודתו משפיעה עלי מאוד לאחרונה, כמו שמרבית קוראי הבלוג כבר יודעים.
רון רוזדייל, מומחה ברפואה ותזונה מטבולית, מדבר על ניזקיו של הסוכר ורמות אינסולין גבוהות כבר מספר עשורים. והמאמר הזה, שהוא בעקרון הרצאה מעולה שלו מ-1999, הוא הבסיס לפוסט שלי, ו"בזכותו" הייתי צריך לעשות את המחקר הענק למקורות הרבים למטה, ולאשר את אמינות דבריו.

השפעותיו המטבוליות של אינסולין (חובה!):

1. Insulin and Its Metabolic Effects - By Ron Rosedale, M.D.

ראיונות נוספים שלו בנושא, עם אפשרות להקשבה:

2. Ron Rosedale – Neurodegenerative Disease, Hormones and Diet

3. Ron Rosedale – Insulin, Leptin and the Control of Aging

הרצאה שמסכמת בקצת יותר מ-22 דקות את הסדר האבולוציוני מהתא הראשון לבריאות מקסימלית היום:

סרטונים על התפתחות החיים בכדור הארץ (יש עוד הרבה):

4. How Did Life Begin?

5. The Meaning of Life? The course in order by request..

אינסולין אחראי על התחלקות תאים:

6. Analysis of signaling pathways related to cell proliferation stimulated by insulin analogs in human mammary epithelial cell lines

7. Insulin and Insulin-Like Growth Factor-1 Stimulate Proliferation and Type I Collagen Accumulation by Human Hepatic Stellate Cells: Differential Effects on Signal Transduction Pathways

אינסולין כהורמון ששולט על תהליך ההזדקנות:

8. Low circulating IGF-I bioactivity is associated with human longevity: Findings in centenarians' offspring
centenarians showed a 2-fold higher insulin sensitivity than centenarians' offspring. Our data support a role of the IGF-I/insulin system in the modulation of human aging process. We hypothesize that, despite low circulating IGF-I bioactivity, the post-receptor signalling pathways of the IGF-IR were up-regulated in centenarians' offspring and centenarians.

9. http://www.sigg.it/public/doc/congresso/57/22/SALA%20YELLOW/912/1500-BarbieriM/BARBIERI%20M.pdf - אחת המצגות המומלצות בנושא

10. Insulin exposure and aging theory.

CR accomplishes this by lowering the nutritionally driven level of insulin exposure, which in turn lowers overall growth factor exposure, improves age-declining maintenance of mitochondrial maximal function, and maintains a longer-term favorable balance of the insulin:growth hormone antagonism.

11. Insulin exposure controls the rate of mammalian aging.

12. Glucose tolerance and insulin action in healthy centenarians.
In conclusion, our study demonstrates that centenarians compared with aged subjects had a preserved glucose tolerance and insulin action.

13. Insulin, IGF-1 and longevity - Diana van Heemst

Taken together these data suggest that, as in the GH deficient hypopituitary dwarfs and the GH resistant GHR−/− dwarfs, low glucose, low insulin and preserved insulin sensitivity may represent a key metabolic feature of a human longevity phenotype. Although speculatively, these metabolic features might reflect a state of reduced flux through the IIS pathway and enhanced FoxO activation.

14. Calorie Restriction NOT Key to Increasing Life, Lowering Insulin Level Is

15. The role of insulin/IGF-like signaling in C. elegans longevity and aging 

16. Over-stimulation of insulin/IGF-1 signaling by Western diet may promote diseases of civilization: lessons learnt from Laron syndrome

Over 20 years ago it was discovered that mutations in daf-2 and age-1 double the lifespan in worms [3,4]. Daf-2 encodes the only insulin/IGF-1 receptor expressed in worms and age-1 is the catalytic subunit of the downstream phosphoinositide 3-kinase (PI3K). Substantial evidence has been provided that IIS is an evolutionarily conserved pathway that regulates lifespan across many species like flies, worms, and mice [3-6]. Decreased IIS in nonhuman organisms has been associated with extended lifespan and protection against oxidative stress-mediated age-dependent damage [5,6].

17. The insulin-like growth factor axis: a potential link between glycemic index and cancer1,2

18. Experiments that hint of longer lives

What controls aging? Biochemist Cynthia Kenyon has found a simple genetic mutation that can double the lifespan of a simple worm, C. elegans. The lessons from that discovery, and others, are pointing to how we might one day significantly extend youthful human life.

19. Glucose Regulates Foxo1 Through Insulin Receptor Signaling in the Pancreatic Islet β-cell
Glucose controls islet β-cell mass and function at least in part through the phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K)/Akt pathway downstream of insulin signaling. The Foxo proteins, transcription factors known in other tissues to be negatively regulated by Akt activation, affect proliferation and metabolism.

20. FOXO transcription factors in ageing and cancer.
Ageing is associated with an increased onset of cancer. Understanding the molecular mechanisms that underlie the age dependency of cancer will have important implications for preventing and treating this pathology. The signalling pathway connecting insulin and FOXO transcription factors provides the most compelling example for a conserved genetic pathway at the interface between ageing and cancer. FOXO transcription factors (FOXO) promote longevity and tumour suppression. FOXO transcription factors are directly phosphorylated in response to insulin/growth factor signalling by the protein kinase Akt, thereby causing their sequestration in the cytoplasm.

21. FOXO transcription factors at the interface between longevity and tumor suppression.
FOXO transcription factors are promising candidates to serve as molecular links between longevity and tumor suppression. These factors are major substrates of the protein kinase Akt. In the presence of insulin and growth factors, FOXO proteins are relocalized from the nucleus to the cytoplasm and degraded via the ubiquitin-proteasome pathway.

22. FoxO transcription factors in oxidative stress response and ageing--a new fork on the way to longevity?

23. FOXO transcription factors in the regulatory networks of longevity.
FOXO factors are important regulators of the cell cycle, apoptosis, DNA repair, metabolism, oxidative stress resistance and longevity. Genetic studies of Caenorhabditis elegans demonstrated that FOXO factors are major targets of the insulin-like signalling implicated during the regulation of glucose metabolism and lifespan extension.

24. Understanding FOXO, new views on old transcription factors

25. FOXO transcription factors at the interface between longevity
and tumor suppression

הרצאה של פרופסור קניון ב-TED על גנים שקובעים את קצב תהליך ההזדקנות וההורמונים ששולטים בהם (מעולה):

אינסולין כהורמון מרכזי באגירת שומן:

26. Adipose Triglyceride Lipase Function, Regulation by Insulin, and Comparison With Adiponutrin
insulin decreased ATGL (Adipose triglyceride lipase) and increased adiponutrin expression in a dose- and time-dependent manner, suggesting that insulin directly mediates this nutritional regulation. In addition, adipose expression of ATGL was increased by insulin deficiency and decreased by insulin replacement in streptozotocin-induced diabetic mice and was increased in fat-specific insulin receptor knockout mice, whereas adiponutrin showed the opposite pattern. These data suggest that murine ATGL but not adiponutrin contributes to net adipocyte lipolysis and that ATGL and adiponutrin are oppositely regulated by insulin both in vitro and in vivo.

27. Insulin Regulates Adipocyte Lipolysis via an Akt-Independent Signaling Pathway

insulin suppresses lipolysis through the activation of its downstream kinase, Akt, resulting in the inhibition of protein kinase A (PKA), the main positive effector of lipolysis. During insulin resistance, this process is ineffective, leading to a characteristic dyslipidemia and the worsening of impaired insulin action and obesity

28. Lipolysis and the Oxidation of Fatty Acids - The Medical Biochemistry Page
Epinephrine (as well as norepinephrine) and glucagon stimulate fatty acid release from triglycerides stored in adipocyte fat droplets, whereas insulin action is to counter the responses to these two hormones, and conversely, to induce fat storage.

29. Introduction to Insulin Activities (The Medical Biochemistry Page)

30. Basic Concepts in the Regulation of Fuel Metabolism by Insulin, Glucagon, and Other Hormones - Marks' Basic Medical Biochemistry

31. Insulin and Glucagon (Insulin action in fat cells)
One of the primary actions of insulin is to control storage and release of fatty acids in and out of lipid depots .  It does this through two mechanisms; regulation of several lipase enzymes and activation of glucose transport into the fat cell via recruitment of glucose-transport protein 4 (GLUT4).

32. Insulin effects in muscle and adipose tissue.
Lipid metabolism: (a) it decreases the rate of lipolysis in adipose tissue and hence lowers the plasma fatty acid level, (b) it stimulates fatty acid and triacylglycerol synthesis in tissues, (c) it increases the uptake of triglycerides from the blood into adipose tissue and muscle, (d) it decreases the rate of fatty acid oxidation in muscle and liver.

33. Adipose tissue selective insulin receptor knockout protects against obesity and obesity-related glucose intolerance.

34. Dose-dependent effect of insulin on plasma free fatty acid turnover and oxidation in humans.
In conclusion, insulin regulation of plasma FFA turnover/oxidation is maximally manifest at low physiological plasma insulin concentrations, and in the basal state a significant contribution to whole body lipid oxidation originates from lipid pool(s) that are different from plasma FFA.

35. Endocrinology: An Integrated Approach. - Lipid metabolism - insulinopenia and diabetic ketosis.
The overall action of insulin on the adipocyte is to stimulate fat storage and inhibit mobilization.
Insulin reduces fat mobilization from adipocytes by inhibiting hormone-sensitive tissue lipase and stimulating re-esterification of FFAs (Box 2.8). As insulin concentrations fall, FFAs are released from adipocytes into the circulation.

36. Body composition and hormonal responses to a carbohydrate-restricted diet. (full article)
Total and regional body composition and fasting blood samples were assessed at weeks 0, 3, and 6 of the experimental period. Fat mass was significantly (P <or=.05) decreased (-3.4 kg) and lean body mass significantly increased (+1.1 kg) at week 6. There was a significant decrease in serum insulin (-34%), and an increase in total thyroxine (T(4)) (+11%) and the free T(4) index (+13%). Approximately 70% of the variability in fat loss on the carbohydrate-restricted diet was accounted for by the decrease in serum insulin concentrations.

אינסולין כהורמון ששולט על יצירת השומן מגלוקוז בכבד - Lipogenesis:

37. Mechanisms of nutritional and hormonal regulation of lipogenesis

38. Regulation of Lipogenesis by Glucocorticoids and Insulin in Human Adipose Tissue

39. Effect of carbohydrate intake on de novo lipogenesis in human adipose tissue.
Discrepancies between in vitro rates of fatty acid synthesis from glucose, compared with acetate and citrate, as reported by others, suggest that in depleted patients on hypercaloric high-carbohydrate diets, adipose tissue may account for up to 40% of whole-body lipogenesis.

תנגודת אינסולין:

40. Alzheimer's Disease Is Type 3 Diabetes–Evidence Reviewed

41. Cancer as a metabolic disease

42. Increased very low density lipoprotein (VLDL) secretion, hepatic steatosis, and insulin resistance.

43. Effects of Intensive Glucose Lowering in Type 2 Diabetes - The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group (ACCORD study)

44. Insulin: understanding its action in health and disease
The average peak plasma insulin response to a high carbohydrate meal in a group of normal healthy slim individuals rises 10‐fold from a mean fasting value of 5 mU litre–1 to a peak of about 50 mU litre–1. The range of insulin response in this group is enormous, however, with peak values ranging between 15 and 250 mU litre–1 while glucose values are no different between individuals. This reflects a genetically determined variation in insulin sensitivity between individuals.

נזקי הסוכר וסכרור חלבונים:

45. Advanced glycation end products and vascular inflammation: implications for accelerated therosclerosis in diabetes
Although the effects of glucose in adversely modulating cellular properties occurs by a variety of mechanisms [8,9], the most important pathway involved in the pathogenesis of the accelerated atherosclerosis in diabetes is most likely the increase in nonenzymatic glycation of proteins and lipids, with the irreversible formation and deposition of reactive advanced glycation end products (AGEs).

46. Basic Science for Clinicians - Advanced Glycation End Products - Sparking the Development of Diabetic Vascular Injury

47. Advanced glycation end products (AGEs) and their involvement in liver disease.
Advanced glycation end products (AGEs) are a heterogeneous group of molecules, formed in vivo both by non-oxidative and oxidative reactions of sugars and their adducts to proteins and lipids. It is now well established that formation and accumulation of AGEs progress during normal aging, and at an extremely accelerated rate under diabetes, thus being implicated in various types of AGEs-related disorders such as diabetic vascular complications, neurodegenerative diseases and cancers.

48. Advanced glycation end products in Alzheimer's disease and other neurodegenerative diseases.

49. Human Glycated Albumin Affects Glucose Metabolism in L6 Skeletal Muscle Cells by Impairing Insulin-induced Insulin Receptor Substrate (IRS) Signaling through a Protein Kinase Cα-mediated Mechanism*

50. Demonstration of Glycated Insulin in Human Diabetic Plasma and Decreased Biological Activity Assessed by Euglycemic-Hyperinsulinemic Clamp Technique in Humans