התפתחות תנגודת האינסולין ברקמות השונות

אנחנו כבר יודעים שהגנרל הראשי בבריאותינו הוא ההורמון אינסולין.

כהורמון אנבולי, אנחנו יודעים שהוא עצמו איננו הבעיה, אבל ריכוז כרוני גבוה בדם ומסר משובש בתאי הרקמות השונות, הם ככל הנראה, המקור לרוב תחלואות העולם המערבי (התסמונת המטבולית).

אחת השאלות החשובות בנושא שתמיד עולה, היא מדוע תנגודת האינסולין משפיעה על רקמות שונות בגוף אבל לא על אחרות? ומעבר לכך, היכן מתחילה הבעיה?

זה קונספט מאוד פשוט של סדר התפתחות התנגודת, וחשוב להבנה - הרי כשאנחנו בעודף משקל, אינסולין עדיין עושה את עבודתו על התאים השומניים - מכריח כניסה של חומצות שומן וגליצרול והרכבתם לטריגליצרידים, אבל לא עושה את עבודתו כראוי בתאים האחרים. למה לא כל הרקמות בגוף מפסיקות להקשיב לאינסולין בעת ובעונה אחת?

ובכן, ברגע שמבינים את סדר השתלשלות העניינים, אנחנו מקבלים תמונה ברורה יותר, יש הגיון מאחורי התקדמות התנגודת ברקמות.

מכיוון שלא התפתחנו בעולם בו סוכרים היו חלק גדול מתפריטינו במשך 2.5 מיליון השנה האחרונות, דיאטה שמבוססת על פחמימות, תגרום לתאי הבטא בלבלב לייצר כמות גבוהה מאוד של אינסולין, בצורה כרונית. היעד הראשון של ההורמון מהלבלב, הוא הכבד.

הכבד אחראי להרבה פעולות מטבוליות בגוף, בין השאר, סינתזת חומצות אמינו, סינתזת כולסטרול, יצירת טריגליצרידים מפחמימות (lipogenesis), סינון רעלים בדם, ועוד פעולות רבות וחשובות בגופינו.

אחד מתפקידיו המרכזיים הוא מטבוליזת פחמימות, ואלו הפעולות העקריות שמתרחשות בעיקר בכבד:

גלוקוניאוגנזה - יצירת גלוקוז מחומצות אמינו שונות, חומצות חלב וגליצרול.

גליקוגנוליזה - פירוק גליקוגן חזרה לגלוקוז.

גליקוגנזה - איחוד גלוקוז לגליקוגן למען אגירה (גם השרירים יכולים לעשות זאת).

עובדה מאוד מעניינת, היא שרוב האינסולין שמיוצר ממקור פנימי (אנדוגני), לעולם אינו עוזב את הכבד!

וזה בגלל שאינסולין משחק תפקיד ראשי בפעולות הנ"ל בתאי הכבד (hepatocyte), הוא שחקן המפתח שמעודד אגירת גלוקוז כגליקוגן (ולא פירוק) ומונע או מפחית גלוקוניאוגניזה, בין שאר תפקידיו.

במצב נורמלי, לאחר ארוחה, אינסולין ישתחרר, ויאותת לכבד שחומרי אנרגיה ובניה נכנסים למערכת הדם. ייצור הגלוקוז וייצוא הגלוקוז לדם יורדים אוטומטית - בהתאם להרכב הארוחה. וכך זה במקרה ההפוך, אם לא אכלתם לאורך זמן ארוך, אינסולין יורד וקצב ייצוא וייצור הגלוקוז יעלה (* במצב קטוגני הצורך הזה יורד משמעותית!).

בקיצור, אינסולין, במצב תקין, בולם את תהליך הגלוקוניאוגנזה.

אבל מה קורה כאשר התאים בכבד לא מקבלים את מיסרו של אינסולין, מצב של תנגודת?

נוצר מצב בו אותם התאים בכבד לא יקבלו את המסר, וכך ממשיך הכבד בייצור וייצוא עוד ועוד גלוקוז. אינסולין עכשיו גבוה במצב כרוני, ומנסה לעשות את עבודתו אבל לא מצליח.
תחשבו על זה כך: אתם יושבים בחדר, והתפקיד שלכם זה ייצור סוכר, ולהשאירו מאוזן. שלוש פעמים ביום, מתקשר איזה קרציה ומבקש ממכם להפסיק את הייצור. רק ע"י מתן ההוראה אתם מפסיקים. אחרי עשרים שנה, הטלפון הארור ממשיך לצלצל ולכם פשוט נשבר לענות. אז אתם פשוט יושבים שם בחדר וממשיכים לייצר סוכר, עכשיו זה כבר לא משנה כמה פעמים הקרציה יצלצל. אתם במצב של "תנגודת".

"הלו, יש מישהו בבית? אולי תפסיקו לייצר סוכר בבקשה?! הלו... הלו???"

בגלל שהכבד הוא האיבר העקרי שנחשף לאינסולין, והראשון שמתמודד עם מטבוליזת הפחמימות, התנגודת מתחילה ברמת הכבד תחילה (ראו קישור למחקר).

לאחר הכבד, ולדרגה מסוימת כנראה בחפיפה, מתחיל הנזק לעשות את שלו גם ברקמות השרירים.

שם לאינסולין יש תפקיד מאוד חשוב - כניסת חומצות אמינו לבנייה ותחזוק שרירים לפי הצורך.

על דיאטה מבוססת בפחמימות, אינסולין יעודד כניסת גלוקוז ליצירת אנרגיה בשריר. אבל ככל שהרגישות יורדת עם השנים, השרירים מפסיקים לקבל את המסר הראוי (גם הם נהיים "חרשים" - כמו הכבד). וזה עובד לשני הכיוונים - לא גלוקוז ולא חומצות אמינו נכנסות לשרירים, וכך מסת השריר יורדת ורמות האנרגיה יורדות גם הן.

למרות שתנגודת האינסולין בכבד ובשריר מתעצמות עם השנים, נשארות רקמות השומן עם רגישות לאינסולין כמנגנון "הגנה" של ניתוב האנרגיה בגוף.

וככל שתנגודת האינסולין בכבד ובשריר עולה, יותר ויותר אנרגיה מנותבת אל תוך מאגרי השומן, כדרך להתמודד עם הסוכר הגבוה.

אינסולין לא עושה את עבודתו בסגירת ייצור וייצוא הגלוקוז מהכבד, הסוכר עולה ולא נכנס לשרירים, סוכרים הופכים לטריגליצרידים בכבד ולכן עולים בדם, עודף אנרגיה נדחף לתאי השומן, המשקל עולה ועולה, מסת השריר יורדת, והאנרגיה הזמינה לשרירים (ואולי אף למוח!) יורדת משמעותית.

רקמת השומן תהיה האחרונה שתפסיק לשמוע למסרו של אינסולין (האחרונה שמקבלת תנגודת). זה יקרה כשתהיו במשקל של 300+ ק"ג, אולי יותר אולי פחות, תלוי.

במצב כזה, אתם כבר בסיכון ממשי לקריסת מערכות ואף מוות מוקדם.

הרקמה האחרונה שנשארת רגישה לאינסולין היא רקמת האנדותל (אנדותליון). וזו בעיה בשל עצמה. זו רקמה שמרפדת את פני השטח הפנימיים של כלי הדם והלימפה ומגשרת בין תוכן הכלי לסביבתו (ויקיפידיה).

ככל הנראה רמות סוכר ואינסולין גבוהות כרונית, מעודדות דלקתיות ונפיחות ברמת התאים שברקמה זו שנשארת רגישה לאינסולין - מישהו אמר סתימת עורקים?
תפקוד לקוי של האנדותל, מרמז על התפתחות טרשת עורקים, גרימת יתר לחץ דם, פקקת, ומקושר לחולים עם מחלת לב כלילית, סוכרת, יתר לחץ דם.
שום דבר לא חקוק בסלע עדיין, אבל כאשר כל תחלואת העולם המערבי, כולל מחלות לב, מקושרות ישירות לתסמונת המטבולית, ובמרכזה תנגודת האינסולין, עוד כמה זמן יקח להם לחבר את החצים? מתי יקום מחקר קליני שסופית יוכיח מה הגורם למלות לב? ככל הנראה לא בימי חיינו, ועד אז "תזהרו משומן"...

סיכום:

כמו שהבנו, תנגודת איסולין, איננה מתפתחת ברקמות השונות בגוף באופן שווה, אלא בסדר ובקצב שונה. אני מאמין שיש חפיפה כלשהי בהתפתחות התנגודת, אבל הכיוון הכללי הינו בסדר הזה:

כבד > שרירים > שומן > אנדותל 

מחשבות שקשורות למידע הזה:

1. אבולוציה?
יש הגיון אבולוציוני מאחורי מה שקראתם הרגע.

הכבד, יהיה הראשון שייפגע מרמות גבוהות של אינסולין כרונית. אחריו השרירים. השומן ישאר רגיש בכדי להמשיך להעלות מסה, כמנגנון אגירה (שיכול להגיע למימדים עצומים). למה דווקא שומן? זוהי היכולת הטבעית של הגוף לשמר עודף אנרגיה, כאחסון לימי בצורת עתידיים (for a rainy day).

רק שאנחנו כבר לא נמצאים בתקופה הפליאוליטית. פחמימות וסוכרים עכשיו מהווים את מרבית הקלוריות בדיאטה, אין חור אחד בעולם בו האדם המודרני לא ביסס מערך תזונתי שבנוי סביבן. אנחנו הפכנו למכורים. והרשויות ממשיכות לדחוף לנו שפחמימות הן חלק חשוב ונחוץ לבריאותינו, וקובעות נחרצות ששומן הוא מקור הבעיה המטבולית, וששומן הוא "הגורם" לתנגודת אינסולין. וזאת ללא שום ביסוס מדעי אמיתי כבר במשך כ-40 שנה!

לפעמים בא לי לגדל חזרה שיער על ראשי, רק בכדי שיהיה לי מה למרוט, כשאני רואה מה הרשויות או הדיאטניות הקונבנציונליות ממליצות לאנשים לאכול. יש להם בכלל איזה שמץ של מושג? או שכולם "מואכלים" בידע הלקוי שלהם (עם כפית סוכר)?

לא מענין אותי כמה פעמים רשמתי זאת בבלוג, אני אמשיך לרשום זאת:

שומן לא מעלה אינסולין.

2. תסמונת השחר?
תנגודת אינסולין ברמת הכבד היא המפתח לתסמונת השחר אצל סוכרתיים סוג 2. ותגרום לרמות סוכר גבוהות בזמנים שונים במשך היום.
את המכניזם משום מה, אני תמיד שוכח, וצריך להזכיר לעצמי.

הרי סוכרת סוג 2, היא שלב מתקדם של תנגודת אינסולין - ככל שהמצב נהייה גרוע יותר, הכבד פשוט ממשיך לעלות את רמות הסוכר, בלי שמכניזם סגירת ייצור הגלוקוז תתפקד כראוי.

וזו אחת הסיבות למה אפילו סוכרתי סוג 2 עם תנגודת קשה, יכול לקום בבוקר עם סוכר גבוה, גם אם הוא על דיאטה נמוכה בפחמימות.

פעילות הורמונלית במשך הלילה, שלא מובנת לי לחלוטין - אולי גלוקגון (אפשר לקרוא אצל הבלוג של אסף), גורמת לעליה בסוכר, אינסולין עולה אבל לא מצליח לסגור את ייצור הסוכר, ואתה קם עם גלוקוז של 130 על הבוקר בלי לאכול כלום 12 שעות לבדיקה, על דיאטה ללא פחמימות כבר חודשיים.

תנגודת אינסולין בכבד... תמיד צריך להזכיר לעצמי...

3. אלצהיימר?
היום זו עובדה ידועה שבעיות במסרו של אינסולין ברמה המוחית גורמות למשבר קריטי חמור במוח. אלצהיימר למשל, מכונה סוכרת סוג 3 - הנוירונים במוח מפסיקים לשמוע למסר של אינסולין, וגלוקוז לא נכנס כאנרגיה לחלקים שונים במוח, ואין גם קטונים כחומר אנרגיה חילופי כי אינסולין גבוה (אלא אם כן אותו מטופל עולה על דיאטה קטוגנית בנסיון לשפר את מצבו?).

אז בהקשר לפוסט, מעניין באיזה מהשלבים מתפתחת הבעיה ברמה המוחית?

4.מה עם פרוקטוז?
לאורך כל הפוסט, לא הזכרתי פרוקטוז אפילו פעם אחת (החלק המתוק של הסוכר). הוותיקים כבר מכירים את הבעייתיות עם סוג הסוכר הזה. פרוקטוז בפני עצמו יכול להתעכל אך ורק ע"י הכבד, ללא צורך באינסולין. המון ממצאים מראים שפרוקטוז הוא אחד המרכיבים העקריים לתנגודת אינסולין. שכמו שאתם כבר יודעים עכשיו - מתחילה בכבד...

5. תנגודת אינסולין ואנשים רזים?
זהו נושא שלא קראתי עליו הרבה, ואני אצטרך להעמיק בנושא יותר. אבל ממה שאני מבין ואולי קצת הגיון, לאנשים אלו משום מה תנגודת האינסולין אינה מתבטאת בעליית נפח התא השומני. אבל הרמה הגבוהה והכרונית של האינסולין תעשה את נזקה במקומות אחרים, אולי אף בחומרה יותר. רק להבהרה - יש גם חולי סוכרת סוג 2 רזים.
התבטאות התנגודת לרוב תראה את פניה בעודף משקל אצל רוב האוכלוסיה, זהו מצב "טבעי" של הגנת הגוף על נזקי הסוכר והאינסולין.
מה קורה לאדם רזה בעל תנגודת אינסולין שממשיך לאכול פחמימות לרוב, בלי יכולת ההגנה הזו?

מקורות:

את הפוסט הזה בניתי בעקבות קריאה בבלוג המעולה של דר' רון רוזדייל (Ron Rosedale M.D), בזכות פוסט מעולה בנושא האינסולין שפשוט חובה לקרוא לאלו שמתעניינים - קישור לפוסט ממנו קיבלתי את הרעיון.

המחקר ממנו לקוח המידע הנ"ל הוא המחקר הזה:

Glycerol Production and Utilization During the Early Phase of Human Obesity